загальність
Лікування хронічної мієлоїдної лейкемії (ХМЛ) включає кілька терапевтичних варіантів, здатних утримувати хворобу під контролем протягом тривалих періодів часу. Проведення рутинних аналізів на крові та кістковому мозку, а також часті оцінки хематолога або фахівця-онколога дозволяють контролювати прогресування новоутворення.
З результатів медичних досліджень (аналіз крові, цитогенетичні та молекулярні тести) можна зрозуміти:
- Ступінь ефективності лікування в часі та еволюція відповіді на лікування;
- Якщо захворювання більше не реагує на препарати (стійкість до терапії).
Моніторинг та відповідь на терапію
Правильний моніторинг перебігу патології є фундаментальним для перевірки ефективності терапії і, відповідно, швидкого втручання у разі невдачі лікування.
Цитогенетичний аналіз і молекулярно-біологічні дослідження використовуються, крім діагностичних цілей, також для оцінки ступеня відповіді на терапевтичний протокол і для висвітлення можливої персистенції хвороби після лікування ( дослідження мінімального залишкового захворювання ):
- Повна гематологічна відповідь : коли терапія починає виробляти ефект, кількість лейкозних клітин знижується. Гематологічні тести більше не здатні виявляти аберантні клони, але це можливо за допомогою цитогенетичного аналізу.
- Повний цитогенетичний відповідь : отримується, коли наявність хромосоми Філадельфії (Ph) більше не виявляється звичайним цитогенетичним аналізом (стандартний підхід для моніторингу відповіді на лікування) або з флуоресцентною гібридизацією in situ (FISH), методикою, що оцінює відсоток Ph + клітини кісткового мозку. Цитогенетичний аналіз, проведений на аспіраційному зразку кісткового мозку, також є єдиним методом для визначення наявності будь-яких хромосомних змін, крім хромосом Філадельфії, з прогностичною роллю.
- Повна молекулярна реакція : досягається, коли молекулярний аналіз не в змозі виявити експресію гібрида BCR / ABL. Терапія виявилася ефективною, і молекулярні сигнали, які сприяють виробництву білків bcr-abl, настільки низькі, що їх не можна виявити навіть за допомогою високочутливих молекулярних тестів. Підвищені рівні транскрипції, які піддаються моніторингу, можуть вказувати на втрату відповіді на лікування.
Досягнення цих результатів є дуже важливим результатом: багато досліджень показують, що у пацієнтів, які мають повний цитогенетичний і молекулярний відповідь, дуже велика ймовірність вижити протягом тривалого часу, не прогресуючи до прискореної та / або бластной фази.
На ефективність терапії можуть впливати багато факторів, і з цієї причини на початкових етапах доцільно пройти тести через 3, 6, 12 і 18 місяців.
Інформація, отримана на сьогоднішній день від клінічних досліджень, які визначають оптимальну відповідь і невдачу в різні терміни терапії, призвела до формування схеми моніторингу, яку необхідно дотримуватися для правильного ведення пацієнта (показання, запропоновані European Leukemia-Net ):
| Час, що минув з початку лікування | Фундаментальні кроки оптимальної відповіді на терапію | Необхідно провести розслідування |
| 3 місяці | Повна гематологічна відповідь : нормалізується кількість лейкоцитів і тромбоцитів, не виявлено бластів і селезінка нормального розміру. | CBC |
| Незначний цитогенетичний відповідь :% філадельфійських + хромосомно-несучих клітин падає до 65%. | Звичайний цитогенетичний аналіз і FISH | |
| 6 місяців | Підвищений цитогенетичний відповідь :% філадельфійських + хромосомних клітин становить менше 35%. | Звичайний цитогенетичний аналіз і FISH |
| 12 місяців | Повна цитогенетична реакція : Філадельфії + клітини не виявляються в крові або кістковому мозку. | Звичайний цитогенетичний аналіз і FISH |
| 18 місяців | Повний молекулярний відповідь : ПЛР-дослідження - це дуже низькі рівні генів BCR / ABL. | Кількісний молекулярний аналіз на периферичну кров (ПЛР) |
Гематолог (або онколог) зможе встановити деякі цілі та перевірити ефективність терапії в конкретному клінічному випадку, оскільки пацієнти по-різному реагують на терапію, і не кожен може досягти оптимальних терапевтичних етапів протягом очікуваного періоду часу.,
Терапевтичні варіанти
Основною метою лікування ХМЛ є досягнення повної молекулярної ремісії : хвороба контролюється шляхом лікування (навіть якщо вона повністю не зникає), і кількість вироблених патологічних клонів є достатньо обмеженими, щоб не викликати жодних симптомів. Хоча більшість людей не можуть повністю усунути лейкемічні клітини, лікування може допомогти досягти довготривалої ремісії захворювання.
Терапевтичні цілі можуть включати:
- Обмежити прояв симптомів хронічного мієлоїдного лейкозу;
- Відновити нормальні показники кількості клітин крові;
- Зменшити кількість позитивних лейкозних клітин для хромосоми Філадельфії (Ph +) і молекулярних сигналів (BCR / ABL транскрипти);
- Мета для зникнення філадельфійських хромосом (повна цитогенетична реакція).
Звичайні антибактеріальні препарати
Деякі антибактеріальні препарати, такі як бусульфан (алкилирующий агент) і гидроксимочевина (специфічний інгібітор синтезу ДНК), використовувалися, особливо в минулому, для досягнення циторедукції і контролю захворювання в хронічній фазі. Звичайне лікування призвело до поліпшення якості життя, але не в змозі істотно змінити природну історію хвороби, ані запобігти її прогресуванню до прискореної / вибухової фази.
Рекомбінантний інтерферон-альфа
З початку 1980-х років впровадження в клінічну практику інтерферонів дозволило спостерігати, крім зниження і нормалізації квоти гранулоцитів, досягнення негативізації цитогенетичних і молекулярних тестів, викликаючи більшу тривалість хронічної фази, з подальшим зниженням. еволюції в прискореній і / або вибуховій фазі. Альфа-інтерферон зменшив роль традиційної CML-терапії: цей препарат здатний індукувати повний цитогенетичний відповідь у 20-30% пацієнтів, зокрема, перешкоджаючи трансляції проліферативних сигналів у Ph + клітинах і інгібуючий розмноження пухлинних клітин-попередників. Альфа-інтерферон також діє за допомогою непрямого механізму на виживання лейкемічних клітин, зменшуючи їх клітинну адгезію і підсилюючи активність клітин імунної системи.
Обмеження на використання даного препарату дається його незначною токсичністю. Побічні ефекти інтерферону включають в себе втому, лихоманку і втрату ваги. Для поліпшення досягнутих результатів інтерферон був пов'язаний з іншими цитотоксичними агентами. Показано, що тільки зв'язок інтерферону з цитозин арабінозидом ( ARA-C ) дає кращі результати, ніж тільки інтерферон, але без очевидного переваги для виживання.
Алогенна трансплантація кісткового мозку
Трансплантація стовбурових клітин від здорового донора, сумісного з реципієнтом (алогенна трансплантація), протягом багатьох років представляла найчастіше терапевтичну індикацію і до цих пір є єдиним лікуванням, здатним остаточно ліквідувати новоутворення.
Ця процедура, якщо вона виконується в хронічній фазі, може забезпечити п'ятирічну виживаність без захворювання приблизно в 50% випадків.
Аллогенна трансплантація кісткового мозку включає першу фазу деструкції всіх (або майже всіх) Ph + клітин за допомогою кондиціонуючої терапії (хіміотерапія в поєднанні з загальним опроміненням тіла) з подальшим відновленням гемопоетичного кісткового мозку інфузійними стовбуровими клітинами донорів., Крім того, лімфоцити донорського кісткового мозку сприяють контролю та / або усуненню будь-яких Ph + клітин з імуно-опосередкованим ефектом, який називається " реакцією трансплантат проти лейкемії " ( graft versus leukemia ). Відповідь на терапію можна контролювати, оцінюючи зникнення або не молекулярних змін, характерних для хронічної мієлоїдної лейкемії. Трансплантація алогенного кісткового мозку являє собою терапевтичне лікування, яке здатне «лікувати» ХМЛ, але, на жаль, воно включає частку невдач через смертельну та / або рецидивуючу токсичність. Ця процедура, по суті, дуже вимоглива і може бути під впливом віку пацієнта і ранньої трансплантації (місяці або роки після діагностики хронічної фази): через його потенційну небезпеку, це практично тільки у пацієнтів у віці до 55 років. без додаткових супутніх патологій. Отже, алогенна трансплантація є реальною терапевтичною можливістю лише для меншості хворих на ХМЛ (з урахуванням труднощів пошуку сумісного донора стовбурових клітин).
Зовсім недавно автотрансплантація була запропонована у суб'єктів з хронічним мієлоїдним лейкозом, які не мають права на алотрансплантат (вік, відсутність донора, відходи тощо). Кістковий мозок пацієнта, реінфузірованний після адекватної навмисної цитоцидної терапії Ph + клітин (з антибластичним + інтерфероном), відновлюється з переважаючим повторним розширенням Ph-клітин.
Мезилат іматинібу (Glivec ®)
Історія лікування хронічної мієлоїдної лейкемії була революційною шляхом введення першого інгібітора тирозинкінази (іматініб мезилат), що в значній мірі сприяло поліпшенню якості життя пацієнтів.
Іматиніб є специфічним інгібітором BCR / ABL, розробленим після розуміння молекулярної біології захворювання і використовуваного при лікуванні хронічного Ph + лейкемії.
Препарат здатний індукувати повну молекулярно-цитогенетичну ремісію у 80-90% пацієнтів, а також активний при мієлоїдних новоутвореннях з еозинофілією та залученням PDGRF (тромбоцитарний фактор росту, мітоген сироватки, що бере участь у багатьох хворобливих станах). сприяє хемотаксису і проліферативної здатності).
Іматиніб селективно блокує активність тирозинкінази BCR / ABL інгібіторним механізмом АТФ: лікарський засіб зв'язує високоенергетичну молекулу (АТФ), доступну в конкретному домені кінази BCR / ABL, запобігаючи фосфорилювання інших субстратів і блокуючи Каскад реакцій, які були б відповідальні за процес генерації Ph + лейкемічних клонів. Дозу цієї молекули (метисилат іматинібу) змінюється від 400 мг / добу до 800 мг / добу по відношенню до фази захворювання і до відповіді. В даний час це препарат першого вибору для лікування CML через його чудову ефективність. Побічні ефекти, зворотні з призупиненням та / або зменшенням дози, можуть бути різними (підвищені трансамінази, нудота, шкірні висипання, затримка рідини тощо).
Випадки лікарської резистентності спостерігалися з часом (наприклад, у пацієнтів з поширеним захворюванням), а також визначено біологічні клінічні критерії для визначення типу відповіді на лікування. Механізми, що відповідають за цю стійкість, виявляються множинними (мутації в кіназному домені, ампліфікація / надмірне вираження BCR / ABL, клональна еволюція ...). У цих випадках продовження терапії іматінібом більше не підходить.
Для пацієнтів в цих умовах можливі варіанти:
- Алогенна трансплантація;
- Звичайна терапія (гідроксимочевина, бусульфан та ін.);
- інтерферон;
- Експериментальна терапія (з інгібіторами тирозинкінази 2-го покоління).
Інгібітори тирозинкінази другого покоління
Невдача терапії іматінібом пов'язана з прогресуванням хронічної мієлоїдної лейкемії в прискореній та / або бластной фазі і призводить до особливо негативного прогнозу. В останні роки фармакологічні дослідження дозволили використовувати в клінічній практиці інгібітори тирозинкінази другого покоління, активні у пацієнтів, у яких розвинулася резистентність до іматінібу: Дазатініб (Sprycel ®) і Нілотініб (Tasigna ®) використовуються у пацієнтів. з ХМЛ у хронічній фазі та / або при прогресуванні рефрактерної до Glivec ® і здатні повторно індукувати повні та стійкі гематологічні, цитогенетичні та молекулярні відповіді. Проте, численні дослідження показали, що клон Ph + - через його генетичну нестабільність - може розвинути мутації в домені кінази BCR / ABL і виявитися стійким до різних інгібуючих препаратів. Інші молекули в експериментальній фазі ( інгібітори третього покоління ) спрямовані на специфічні мішені хронічного мієлоїдного лейкозу; зокрема, вони здатні сенсибілізувати Ph + лейкемічні клітини, які мають специфічні мутації (приклад: Mk-0457 для резистентних CML і з мутацією T315I, що безпосередньо впливає на сайт зв'язування з Imatinib).
