Інгібітори secret-секретази
Як описано вище (див. Попередню статтю), протеолітична деградація білка-попередника Αβ (АРР) опосередковується β-секретазою, що бере участь у першому проходженні амілоїдогенного шляху (пізніше ми бачили, що інтервенція γ-секретасу). Отже, β-секретаза також являє собою потенційну терапевтичну мішень. В даний час два препарати, що використовуються для лікування цукрового діабету 2 типу, роглитазон і піоглітазон, вивчаються для легкої та помірної хвороби Альцгеймера, хоча клінічні дослідження ще не показали позитивного ефекту. Зокрема, розиглітазон, більш відомий як Avandia ®, є пероральним гіпоглікемічним агентом, який стимулює рецептор PPAR-γ (пероксисомпроліферативнийрецептор-γ). При хворобі Альцгеймера Avandia здатний сприяти зниженню рівнів Aβ42 (один з фрагментів, що утворюються в результаті протеолітичного розрізу APP, згаданого в розділі про патогенез хвороби Альцгеймера). У невеликому дослідженні осіб з легкою хворобою Альцгеймера пацієнти, які отримували Avandia, показали більш високий рівень когнітивної продуктивності, ніж група плацебо після 4-6 місяців лікування. Слід зазначити, що цукровий діабет 2 типу, метаболізм інсуліну і хвороба Альцгеймера пов'язані кількома способами. Насправді, епідеміологічні дослідження показали, що існує підвищений ризик розвитку хвороби Альцгеймера у осіб з цукровим діабетом 2 типу. Аналізуючи побічні ефекти, клінічне дослідження, проведене на осіб з хворобою Альцгеймера, показало, що Розиглітазон добре переноситься, адже частота побічних ефектів у групах лікування не відрізнялася від такої, що спостерігалася в групах плацебо. Серед найбільш значних побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням розиглітазону, повідомлялося про набряк. Розиглітазон, однак, є препаратом, що досліджується, з приводу його побічних ефектів на серцево-судинну систему. Саме тому AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів) після перевірки EMA (Європейського агентства з лікарських засобів) заборонило продаж усіх спеціальностей, що містять розиглітазон в Італії. У Сполучених Штатах, однак, він залишається на ринку, але має значні обмеження. Інший агоніст PPAR-γ, піоглітазон, більш відомий своєю торговою назвою Actos ®, тестується як потенційний лікарський засіб при хворобі Альцгеймера. У порівнянні з розиглітазоном піоглітазон має менше побічних ефектів на серцево-судинну систему. Однак цей препарат, як видається, асоціюється з раком сечового міхура і з цієї причини він був відкликаний в деяких країнах, включаючи Францію, тоді як в інших країнах його застосування підлягає обмеженню рецептів і використання.
Стимулятори альфа-секретази
Перед описом деяких препаратів, які діють як стимулятори α-секретаз, варто зазначити, що альфа-секретаза є частиною альтернативного метаболічного шляху APP (амілоїдний прекурсорний протеїн), який називається неамілоїдогенним шляхом. Таким чином, АРР розкладається альфа-секретазою, яка згодом призводить до утворення розчинного N-кінцевого фрагмента і трансмембранного С-кінцевого фрагмента. Потім останній деградує γ-секретазою в двох додаткових нетоксичних фрагментах.
Було показано, що два білка ADAM 10 і ADAM 17, що належать до сімейства металлопротеиназ і дезинтегринов, несуть відповідальність за активність α-секретази. Таким чином, стимуляція α-секретази і послідовне просування неамилоидогенного шляху APP являє собою подальшу потенційну терапевтичну стратегію, засновану в даний час на використанні раніше описаних агоністів мускаринових рецепторів типу M1. Показано, що етазолат є препаратом, здатним стимулювати α-секретазу. Він діє як модулятор рецептора γ-аміномасляної кислоти (ГАМК).
Відомо, що з прогресуванням хвороби Альцгеймера протеолітичний розріз, який відбувається за допомогою альфа-секретази на рівні білка-попередника амілоїду (APP), значно знижується, що призводить до збільшення когнітивного ураження. Це розщеплення APP відбувається всередині сегмента Αβ, таким чином запобігаючи утворенню амілоїдогенних фрагментів, і приводить замість цього до утворення sAPPα, розчинного фрагмента, який є нейротрофним і прокогнітивним. У деяких дослідженнях спостерігалося, що низькі концентрації етазолата стимулюють утворення sAPPα у нейронах моделей тварин, що показує, що етазолат є також нейропротекторним препаратом.
Протизапальні агенти
НПЗЗ (нестероїдні протизапальні засоби). Було відмічено, що НПЗП мають потенційну інгібуючу активність щодо продукування токсичних фрагментів Αβ, але вони також можуть протидіяти запальним процесам, притаманним хворобі Альцгеймера, такі як активація комплементу, експресія хемокінів, продукування цитокінів і оксиду азоту. Таким чином, НПЗЗ можуть також надавати захисну дію на хворобу Альцгеймера як за рахунок зменшення продукції Аβ42 (токсичного) фрагмента, так і шляхом інгібування прозапальних механізмів, які також включають активацію астроцитів і мікроглії. У деяких спостережних дослідженнях було виявлено, що у осіб, які приймали НПЗЗ, спостерігається знижений ризик розвитку хвороби Альцгеймера, хоча це було пов'язано з тривалістю терапії і з урахуванням того, на якому етапі життя вони були взяті. Серед НПЗП, які були проаналізовані в первинній профілактиці хвороби Альцгеймера, є напроксен і целекоксиб . Однак ці два препарати не призвели до когнітивних поліпшень у літніх пацієнтів. Крім того, було також показано, що застосування целекоксибу підвищує серцево-судинний ризик, тому його застосування переривалося на ранніх стадіях. Ібупрофен також був протестований на профілактику хвороби Альцгеймера, але його застосування не показало значного поліпшення когнітивної діяльності.
Сполуки, що діють на білок тау
Білок Тау відповідає за формування нейрофібрилярних клубок, які є патогномічними, разом з накопиченням β-амілоїдних бляшок хвороби Альцгеймера. У нормальних умовах тау є частиною нейронального цитоскелету. Ненормальне і надмірне фосфорилювання цього білка сприяє його агрегації в парних нитках подвійної спіралі, які накопичуються на внутрішньоклітинному рівні, утворюючи нейрофібрилярні клубочки. Останні сприяють дегенерації цитоскелета і загибелі нейронів. В даний час потенційні сполуки, які діють проти накопичення гиперфосфорилированного тау білка, включають інгібітори кінази, які сприяють фосфорилюванню. Ці кінази включають GSK-3 (гликогенсинтазную кіназу-3) і CDK-5 (циклін-залежну кіназу-5). Однак на сьогоднішній день мало речовин, що належать до цього класу сполук, були випробувані на людях. Серед молекул, здатних інгібувати GSK-3, є, наприклад, гідрохлорид літію, який використовується для деяких психічних розладів. Що стосується хвороби Альцгеймера, то спостерігалося, що хронічне введення літію індукує зниження гіперфосфорилювання тау-білка, а також призводить до поліпшення когнітивної діяльності.
Вальпроєва кислота, інший лікарський засіб, також була здатна інгібувати GSK-3. Як правило, валпроєва кислота використовується в лікуванні епілепсії, але нещодавно група англійських вчених висунула гіпотезу, що ця сполука здатна змінити початкові стадії хвороби Альцгеймера. Після серії експериментів, проведених на тваринних моделях, які показали, як введення вальпроєвої кислоти поліпшило пам'ять і призвело до зменшення утворення бляшок, наукове співтовариство також почало експериментувати на осіб, які страждають хворобою Альцгеймера.
Іншою цікавою сполукою є метиленово-блакитна сполука, добре відома в лабораторній практиці, оскільки вона зазвичай використовується як барвник клітин і тканин. У медичній практиці, з іншого боку, його застосування пов'язане з виразками ротової порожнини і циститом, а на кухні використовується як барвник. Було відмічено, що пероральне введення метиленового синього, відоме під торговою назвою Rember ®, уповільнило погіршення пам'яті у осіб з хворобою Альцгеймера.
Тому, як видається, метиленовий синій має антитау-властивості, запобігаючи утворенню нейрофібрилярних зв'язок, що викликаються аномальним фосфорилюванням білка tau, і при введенні особам, які страждають хворобою Альцгеймера, індукує стабілізацію нейрональної дегенерації.
