Хронічний мієлолейкоз: визначення, причини, симптоми

загальність

передумова

Клітини крові походять з кісткового мозку, рідкої тканини, яка присутній по всьому скелету при народженні, тоді як у дорослої людини вона головним чином розташована всередині плоских кісток, таких як грудина, таз, череп і ребра.

Процес формування і дозрівання клітин крові називається кровотворення .

Гематопоэз відбувається завдяки здатності кісткового мозку виробляти незрілі кровотворні клітини, які називаються мультипотентними або тотипотентними кров'яними стовбуровими клітинами. Ці клітини мають можливість диференціювати всі клітинні лінії, які складають кров (червоні кров'яні клітини або червоні кубики, білі кров'яні клітини і тромбоцити).

Формування цих стовбурових клітин є фактично першим із серії послідовних і впорядкованих подій клітинного росту і дозрівання.

Тому всі типи клітин крові випливають з однієї гемопоетичної стовбурової клітини, яка - залежно від стимулу або медіатора, що обумовлює диференціацію клітин - може слідувати різним лініям "диференціації", аж до морфологічно і функціонально характеризувати різних попередників (лейкоцитів, червоних глобул і тромбоцитів). Згодом ці повнофункціональні клітини крові розвиваються з цих попередників за допомогою процесу "дозрівання".

Лінії "диференціювання" та "дозрівання" можуть проходити у двох основних напрямках (рисунок):

лімфоїдна лінія, з якої починається лімфопоез, що породжує лімфоцити (тип білих кров'яних клітин, зокрема (B, T і NK лімфоцити або "NATURAL KILLER").
мієлоїдна лінія, з якої розвивається мієлопоез, процес, який призводить до вироблення інших лейкоцитів - моноцитів і гранулоцитів (нейтрофілів, базофілів, еозинофілів), а також мегакаріоцитів (тромбоцитів) і зрілих еритроцитів.

При наявності лейкемії описаний вище процес не працює належним чином: «божевільний» кістковий мозок розмножується необмеженим і автономним способом в єдиному напрямку, на основі якого його називають лімфоїдним або мієлоїдним лейкозом. В обох випадках ця неопластическая проліферація (лейкемії є "пухлинами крові") підриває - гострим і раптовим шляхом (гострі лейкемії) або повільно і поступово (хронічні лейкемії) - нормальний баланс і функціональність клітин крові, з наслідками часто драматичний для здоров'я пацієнта.

Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) - це мієлопроліферативний синдром, який характеризується проліферацією і прогресуючим накопиченням гранулоцитарних клітин на медулярному рівні.

Захворювання походить від аномальної трансформації мультипотентних гемопоетичних стовбурових клітин, які підтримують початкову здатність до проліферації і диференціювання, але тільки до лінії лейкоцитів. Клональна популяція незрілих гранулоцитів, таким чином, накопичується в кістковому мозку і крові як наслідок надмірної клональної експансії, яка також може впливати на інші клітинні ряди, такі як ті, які призначені для виробництва мегакаріоцитів (тромбоцитів), моноцитів і іноді навіть лімфоцитів. Спочатку лейкемічні клітини зберігають частину здатності до дозрівання і виробляють «нормальні» клітини крові, що частково пояснює менш агресивний перебіг ХМЛ порівняно з гострими лейкеміями. Крім того, при хронічній мієлоїдної лейкемії нормальні стовбурові клітини не зникають повністю і можуть з'явитися після придушення, шляхом фармакологічної терапії, лейкозного клону.

Коротше. Мієлопроліферативні синдроми.

Мієлопроліферативні синдроми є неопластичними захворюваннями кровотворної системи, що характеризуються зміненою продукцією зрілих або незрілих клітин мієлоїдних ліній (грануло-моноцитарний, тромбоцитарний, еритроцитарний). Ці новоутворення можна розділити на гострі, підгострі і хронічні : це розрізнення відноситься до перебігу і тривалості захворювання.

Зокрема, всі хронічні мієлопроліферативні синдроми пов'язані зі змінами кісткового мозку і, як правило, розвиваються в прогресивних стадіях до гострих (наприклад, хронічна мієлоїдна лейкемія, якщо її не лікувати, призначена для еволюції в середньому через 5 років при гострій лейкемії). ).

причини

Причиною патології є клональна аномалія мієлоїдних стовбурових клітин. Хронічна мієлоїдна лейкемія є однією з перших захворювань, при якій вдалося виявити специфічну хромосомну перебудову як ініціюючого фактора: філадельфійську хромосому, з назви міста, в якому вона була виявлена і описана в 1960 році. присутній від народження і набувається протягом усього життя.

Перший епізод, який допомагає визначити початок пухлинної еволюції, не зрозумілий, але події, які сприяють прогресуванню захворювання, були виявлені і визначені:

Аномальна хромосома розвивається: філадельфійська хромосома.

Клітини людини зазвичай містять 23 пари хромосом, структурних одиниць, в яких організована ДНК, яка містить інструкції (гени), які контролюють клітини нашого тіла.

У хворих на хронічний мієлоїдний лейкоз хромосоми клітин крові взаємно обмінюються сегментами генома через процес, який називається транслокацією; зокрема, фрагмент, який відокремлюється від хромосоми 9, приєднується до зламаної частини хромосоми 22, в той час як фрагмент, який відокремлюється від хромосоми 22, розташований на розірваній частині хромосоми 9. Таким чином, відбувається збалансоване переміщення, що включає кінці довгих рук хромосом 9 і 22, з утворенням:

менша хромосома 22, ніж у здорових суб'єктів (так звана хромосома Філадельфії )
хромосома 9, яка є подовженою.

Аномальна хромосома створює новий ген.

Ключові поняття: розрив на хромосомі 9 відбувається на рівні гена під назвою "ABL" (Abelson). Розрив на хромосомі 22 замість цього включає в себе "BCR" ген ("область переривання кластера").

ABL, який піддається мутації через розрив, зв'язується з рештою частиною гена BCR на хромосомі 22; з цього злиття походить аномальний ген, який називається "BCR / ABL".

Поглиблення: взаємна транслокація, що створює хромосому Філадельфії, включає прото-онкоген c-ABL (Abelson, ген, здатний стати онкогеном після того, як він зазнав змін), який видаляється з хромосоми 9 і вставляється на хромосому 22, відповідність гена BCR (Breakpoint Cluster Region): ця подія відповідає створенню аномального гена злиття BCR / ABL (на новому сайті ABL злитий з геном BCR), який транскрибується, продукуючи білок тирозинкінази, здатний потужно стимулюють проліферацію клітин і зменшують апоптоз.

Новий ген сприяє клональній проліферації неопластичних клітин.

Ключові поняття: Злитий ген BCR-ABL індукує вироблення аномального білка, який втручається у перетворення стовбурової клітини з нормального в лейкемічний.

Поглиблення: проблема полягає в тому, що продукт транслокації утворює ген BCR-ABL, який діє як онкоген, тому він здатний визначити домінуючу модальність трансформації пухлини, що кодує білок (p210) з сильною активністю тирозин-кінази, що робить вибухи (недиференційовані клітини, які в основному містять аномальну філадельфійську хромосому) "безсмертними".

Активність кінази провокує проліферативну перевагу, що відповідає клональному розладу: головним результатом є гіперплазія мієлоїдних попередників у кістковому мозку, в той час як ми спостерігаємо екзальтацію в периферичній крові зрілих елементів гранулоцитарної серії нейтрофілів і їх попередників, збільшення кількості еозинофілів, моноцитів і базофілів.

епідеміологія

Хронічний мієлоїдний лейкоз є найбільш частим мієлопроліферативним синдромом: він становить близько 15-20% всіх дорослих лейкемій, з частотою 1-2 випадків на 100000 осіб щороку.

Захворювання може виникнути в будь-якому віці, але рідко зустрічається у людей у віці до 10 років, і лише в 10% випадків вони включають осіб віком від 5 до 20 років. Середній вік діагностики становить 45-55 років. Хронічна мієлоїдна лейкемія може виникати в обох статей, хоча вона трохи частіша у чоловіків, ніж у жінок.

симптоми

На початку хронічний мієлоїдний лейкоз може бути абсолютно безсимптомним. Більшість пацієнтів відчувають поступове зниження загальних умов.

Симптоми, коли вони є, є загальними і скромними, і можуть залежати від розширення гранулоцитів і тромбоцитів - майже виключно пов'язаних з збільшенням обсягу селезінки (відзначимо, що всі хронічні мієлопроліферативні захворювання характеризуються спленомегалією) - або викликані анемізацією. У більшості випадків діагноз є випадковим: перед простим рутинним аналізом крові, який виявляє лейкоцитоз або аномальне значення гемоглобіну або тромбоцитів, можна припустити наявність хронічного мієлоїдного лейкозу. У 85% випадків захворювання діагностується в хронічній фазі.

Клінічними ознаками, які можна знайти, є:

Наявність хромосоми Філадельфії;
Знижена лейкоцитна лужна фосфатаза;
Втрата ваги;
лихоманка;
Підвищена сприйнятливість до інфекцій внаслідок зниження лейкоцитарної активності;
Нічні поти;
Артралгія (біль, що впливає на суглоб і тканину, що його оточує);
Гіперурикемія (патологічне накопичення сечової кислоти в крові);
Болі в животі в правому підребер'ї при інфарктах селезінки;
Кісткові болі, якщо відбувається інтенсивна медулярна проліферація (особливо на пізніх фазах патології).

Негативні прогностичні критерії

Похилий вік;
Підвищений лейкоцитоз, оскільки він вказує на велику пухлинну масу;
спленомегалія;
Блокування симптомів дозрівання клітин кісткового мозку і збільшення проліферації (прискорена фаза);
Підвищені периферичні вибухи, підвищена анемізація, тромбоцитопенія, лихоманка, біль у кістках, підвищення базофілів і еозинофілів.

Основні клінічні особливості ХРОНІЧНОЇ МІЄЛОІДНОЇ ЛЕВКЕМІЇ
крововилив	+ +	ПРОГНОСТИЧНІ ФАКТОРИ
тромбоз	-	вік Розмір селезінки Кількість тромбоцитів Відсоток мієлобластів Відсоток еозинофілів і базофілів
лихоманка	+
Кісткові болі	+
гіпертонія	-
спленомегалія	95%

Стадії захворювання

Час між біологічним початком захворювання і його клінічним проявом може змінюватися від місяців до декількох років. Фактично, можна виділити в природному клінічному перебігу хронічного мієлолейкозу чотири фази, які відносяться до агресивності захворювання: початкової фази, хронічної фази, прискореної фази і бластної кризи. Лікар визначає стадію, вимірюючи відсоток хворих клітин на здорових, в крові або в кістковому мозку. Більш високий відсоток патологічних клітин характеризує найбільш прогресивні стадії новоутворення.

Етапи хронічного мієлоїдного лейкозу:

Початкова фаза: безсимптомна. Лейкоцитоз скромний і наявність хромосоми Філадельфії не перевищує 20%.
Хронічна фаза (займає близько 3-5 років): загалом, саме фаза є найкращою відповіддю на лікування. Якість життя в цілому хороша, і ми спостерігаємо клональну експансію лейкемічної популяції, яка все ще здатна нормально диференціюватися.
Прискорена фаза : вона являє собою проміжну стадію, де ми бачимо прогресування захворювання: лейкемічна клітина втрачає здатність до дозрівання і відбувається зниження, до зникнення, нормальних стовбурових клітин, а також допомога в дифузії специфічних хромосомних і молекулярних аномалій додатковий.
Криза вибуху . Захворювання розвивається чітко при гострому мієлопроліферативному синдромі, при накопиченні трансформованих бластів, блокованих на ранній стадії диференціації і подальших хромосомних змін, таких як друга філадельфійська хромосома, трисомія хромосоми 8, ізохромосома 17 та інші зміни навантаження хромосом 1, 3, 19, 20 і 21.