Хвороба Фабрі

загальність

Хвороба Фабрі є рідкісним спадковим генетичним порушенням, викликаним мутацією гена GLA.

Малюнок: структура альфа-галактозидази А.

Ген GLA розташований на Х-хромосомі і кодує фермент, званий альфа-галактозидазой А. Цей фермент має фундаментальну роль у процесі руйнування ліпіду, відомого як глопотриозилцерамид.

У людей з хворобою Фабрі фермент альфа-галактозидаза А працює погано; відповідно. Молекули глопотриозилцерамида мають тенденцію накопичуватися аномально всередині деяких внутрішньоклітинних органел - лізосом - із сильним стражданням для залучених клітин.

Хвороба Фабрі відповідає за клінічні прояви неврологічного, дерматологічного, очного, шлунково-кишкового, цереброваскулярного, ниркового та серцевого рівнів.

Для діагностики синдрому Фабрі з абсолютною впевненістю необхідний відповідний генетичний тест.

В даний час не існує терапії, здатної специфічно лікувати синдром Фабрі, але тільки лікування симптоматичного характеру (тобто спрямоване на полегшення симптомів).

Серед цих симптоматичних процедур найважливішою є замісна ферментна терапія, яка передбачає введення аналога, створеного в лабораторії, ферменту альфа-галактозидаза А.

Що таке хвороба Фабрі?

Хвороба Фабрі є спадковою генетичною хворобою, що виникає внаслідок накопичення в стінці кровоносних судин, тканин і органів певного типу ліпідів, що називається глопотрізосілцерамідом .

Хвороба Фабрі являє собою сфінголіпідоз і є частиною гетерогенної групи так званих лізосомних хвороб накопичення .

Значення сфінголіпідозу та лізосомної хвороби зберігання

Коротко кажучи, лізосомні хвороби зберігання складають групу з приблизно 50 рідкісних спадкових захворювань, що мають спільне порушення функціонування конкретної категорії внутрішньоклітинних органел: лізосом . Ця несправність залежить від дефіциту ферменту і призводить до аномального накопичення в лізосомах самих ліпідів або глікопротеїнів, що призводить до втрати клітинної функції.

Переходячи потім до сфінголіпідозу, це особливі лізосомні хвороби накопичення, що характеризуються шкідливим накопиченням в межах лізосом деяких специфічних сфінголіпідів .

Сфінголіпід є ліпідом, молекулярне утворення якого включає молекулу сфінгозину .

Яке завдання лізосом?

Лізосоми - це дрібні везикули, які зазвичай присутні в еукаріотичних клітинах, які мають завдання деградувати і перетравлювати іноземні молекули, макромолекули або речовини, які більше не є корисними для клітини.

Лізосоми можна визначити як травну систему еукаріотичної клітини.

Інші назви хвороби Фабрі

Хвороба Фабрі відома кількома іншими назвами:

Хвороба Андерсона-Фабрі ;
Дифузний ангіокератома ;
Дефіцит альфа-галактозидази А.

причини

Необхідна умова: хромосомний набір для людини включає дві статеві хромосоми: Х-хромосому і Y-хромосому .

Дві особливі комбінації Х і Y визначають стать особини: комбінація ХХ, що характеризує жіночу стать, і комбінацію XY, яка відрізняє чоловічу стать .

Хвороба Фабрі виникає внаслідок мутацій в гені GLA, розташованих на статевій хромосомі X.

У нормальних умовах (отже, у відсутності мутацій) цей ген кодує (тобто виробляє) лізосомальний фермент, званий альфа-галактозидаза А, який має фундаментальну роль у розкладанні вищезгаданого глоботриозилцерамида, сфінголіпіду, на більш прості компоненти.

У людей з хворобою Фабрі, однак, мутований ген GLA виробляє менше альфа-галактозидази А, ніж це необхідно, і це передбачає прогресивне накопичення інтактних (тобто не розщеплених) молекул глопотриозилцерамида всередині лізосом, що призводить до пошкодження і страждання для клітин.

Іншими словами, в той час як у людей зі здоровою GLA ми спостерігаємо правильне розкладання глоботриозилцерамида всередині лізосом, у людей з мутованим GLA той же процес розкладання недостатній для задоволення потреб клітини, яка, з цієї причини, \ t він хворий.

На які органи і тканини найбільше впливають мутації GLA

У суб'єктів з хворобою Фабрі клітини людського тіла, які найбільше постраждали від мутацій GLA, являють собою:

Клітини, що складають стінку кровоносних судин,
Клітини нирок,
Клітини серця e
Клітини нервової системи (нейрони).

Ця інформація важлива для розуміння причини симптоматики, що характеризує хворобу Фабрі.

успадкування

Хвороба Фабрі є прикладом X-пов'язаного рецесивного спадкового захворювання, як і гемофілія .

Особливість рецесивних спадкових захворювань, пов'язаних з Х-хромосомою, полягає в тому, що для того, щоб вони проявилися з важкими симптомами, всі Х-хромосоми кожної клітини повинні мати один і той же мутований ген. Це має кілька наслідків:

Жінки, які мають тільки одну Х-хромосому, що представляє генетичну мутацію, є, як правило, ідеальним здоров'ям (за винятком рідкісних випадків), але носіями спадкового захворювання.
У цих осіб - які називаються «здоровими носіями» - загальна або майже повна відсутність симптоматики обумовлена тим, що здорові Х-хромосоми компенсують аномальну поведінку мутантної Х-хромосоми.
Особи чоловічої статі, які народилися від союзу здорової людини і здорового носія, мають 50% шансів захворіти. Ці предмети, насправді, успадковують Х-хромосому від матері, і ця хромосома може бути або мутованою, або здоровою.
У чоловіків описане явище хромосомної компенсації не існує для здорових носіїв, оскільки Х-хромосома Х тільки одна.
Єдині хворі жінки - жінки з обома мутаційними Х-хромосомами. У цих ситуаціях фактично немає хромосомної компенсації, і ситуація порівнянна з такою у людини з його Х-хромосомою, яка представляє генетичну мутацію.
Слід зазначити, що наявність двох мутантних Х-хромосом у жінки є справжньою рідкістю, оскільки вимагає малоймовірного об'єднання між хворою людиною та здоровою жінкою-носієм.
У світлі того, що було сказано в попередніх пунктах про хромосомну компенсацію та неймовірність об'єднання хворої людини з здоровим носієм, рецесивні спадкові захворювання, пов'язані з Х-хромосомою, набагато легше спостерігаються у чоловіків.

Хвороба Фабрі майже повністю враховує кожне з вищенаведених моментів: єдина невідповідність - якщо ми хочемо назвати це - стосується здорових носіїв, які частіше виявляють незначну симптоматику порівняно з тим, що відбувається для інших спадкових захворювань. типу.

епідеміологія

Хвороба Фабрі є однією з найбільш поширених лізосомних хвороб зберігання.

Якщо внаслідок своєї захворюваності на чоловіче населення є достатньо достовірна оцінка (1 випадок на кожні 40 000–60 000 новонароджених), то з огляду на його частоту в жіночому населення, існує дуже мало достовірних даних.

Згідно з деякими дослідженнями, пов'язаними з дифузією в різних расах світу, здається, що хвороба Фабрі вражає всі етнічні групи світу, з невеликою перевагою білої раси.

Симптоми і ускладнення

З симптоматичної точки зору хвороба Фабрі з'являється в ранньому дитинстві, з дуже м'якими проявами, які важко вловити, іноді навіть з боку досвідченого ока.

Протягом багатьох років проблеми стають більш очевидними, а постраждалі люди більше страждають; на даному етапі навіть ідентифікація хвороби лікарями простіше.

Типові симптоми і ознаки хвороби Фабрі:

Болі в кінцівках кінцівок (кисті і стопи) і шлунково-кишкові болі .
Також відомий як acroparestesia, болі в кінцівках кінцівок, здається, пов'язані з пошкодженням периферичних нервів. З іншого боку, шлунково-кишкові болі випливають з несправності кровоносних судин, які забезпечують органів шлунково-кишкового тракту;
Темні плями на шкірі . Ці плями з'являються в скупченнях і називаються ангіокератомами ;
Агідроз, який є нездатністю секретувати піт або гіпогідроз, що є ненормальним зниженням потовиділення;
Помутніння рогівки . Також відомий як рогівка verticillata, непрозорість рогівки, що відрізняє хворобу Фабрі, не порушує візуальних здібностей пацієнта;
Проблеми зі слухом . Серед них шум у вухах і певна ступінь глухоти;
Запаморочення ;
Нудота ;
Почуття повторюваної втоми ;
Діарея .

Фігура: ангіокератома у пацієнта з синдромом Фабрі.

Ускладнення хвороби Фабрі

На передовій стадії хвороба Фабрі тяжіє до важливих анатомічних органів і структур, таких як нирки, серцеві і церебральні кровоносні судини, завдаючи їм пошкодження і погіршуючи їх функцію.

Основними наслідками залучення нирок, серця і судин головного мозку, хворобою Фабрі, є:

Серцеві захворювання, такі як інфаркт міокарда, серцеві аритмії, вальвулопатії, обмежувальна кардіоміопатія, серцева недостатність і т.д. Вони є результатом масового накопичення глоботриозилцераміда в клітинах серця і часто призводять до смерті.
Ниркова недостатність . Подібно до захворювань серця, він походить від масивного накопичення глоботриозилцераміда в ниркових клітинах і є важливою причиною смерті.
Схильність до епізодів тромбозу, інсульту, транзиторних ішемічних нападів тощо.

Повне зібрання всіх симптомів, ознак і ускладнень хвороби Фабрі
Неврологічні прояви	Acroparestesia; астенія; Нетерпимість до тепла, холоду та фізичних вправ; Втрата слуху та шум у вухах.
Дерматологічні прояви	Ангіокератома; Зниження потовиділення (гіпогідрозу) або відсутність потовиділення (агідрозу).
Шлунково-кишкові прояви	Постпрандіальний біль, спазми в животі, нудота і діарея; Шлунково-кишковий дистрес.
Очні прояви	Cornea verticillata; Поразки судин кон'юнктиви і сітківки, а також линзовидні помутніння.
Цереброваскулярні прояви	тромбоз; Транзиторні ішемічні напади; гемипарез; Горець / відчуття нестабільності; Інсульт.
Кардіологічні прояви	Гіпертрофія лівого шлуночка; Вести дефекти; аритмія; Передсердна гіпертензія; ішемічна хвороба серця; Стенокардія; Вальвулопатії (особливо мітральна недостатність); задишка; Інфаркт міокарда.
Ниркові прояви	Протеїнурія та ізостенурія; Зміни канальцевої реабсорбції, секреції та екскреції; Збільшення сечовини в крові; Ниркова недостатність.

діагностика

Хвороба Фабрі є важкою умовою діагностики, особливо в першій декаді життя пацієнта.

Загалом, щоб сформулювати правильний діагноз хвороби Фабрі, основоположними є: ретельне фізичне обстеження, ретельна історія, дослідження сімейного анамнезу пацієнта, ферментативний аналіз для вимірювання активності альфа-галактозидази А в лейкоцити і генетичний тест.

Останнє є діагностичним тестом, який усуває будь-які сумніви у разі будь-якої підозри, і що дозволяє встановити точні конотації мутації проти гена GLA.

терапія

Лікування хвороби Фабрі складається з замісної ферментної терапії, яка включає введення пацієнту репліки, створеної в лабораторії, вихідного відсутнього ферменту, а саме альфа-галактозидази А. \ t

Таким чином, метою замісної терапії ферментом є надання пацієнтам чогось, що здатне імітувати функції нормального, фізіологічного ферменту.

Ензимна замісна терапія, досліджена для хвороби Фабрі, не дозволяє проводити лікування останньої - на жаль, мутація GLA залишається протягом усього життя - але дозволяє полегшити всю симптоматику (зокрема, біль) при хорошому результати. Для отримання додаткової інформації див.

Fabrazyme
Replagal
Galafold

Інші види лікування

Дуже поширеним є те, що, крім замісної ферментної терапії, лікарі також призначають:

Введення знеболюючих засобів;
Прийом лікарських засобів проти шлунково-кишкових проблем;
Введення препаратів для розрідження крові та препаратів для регуляризації ритму серця;
Фармакологічне лікування проти гіпертензії;
Діаліз.

При наявності вираженої ниркової недостатності можуть існувати підстави для вживання трансплантації нирки .