Протигрибкові засоби - або протигрибкові препарати - це препарати, що застосовуються для лікування інфекцій, викликаних грибами, включаючи дріжджі та цвілі. Ці інфекції називаються мікозами .
введення
Проте, цей аргумент не поширюється на осіб з ослабленим імунітетом. Насправді поширення СНІДу і використання потужних імуносупресивних препаратів у профілактиці відхилень при трансплантації та при хіміотерапії раку збільшили частоту потенційно летальних грибкових інфекцій. Тому виникла необхідність у розробці більш ефективних і безпечних протигрибкових препаратів.
Труднощі в розробці протигрибкових препаратів полягає у високій селективності, яку вони повинні мати. Насправді, відмінності між грибними клітинами і клітинами ссавців дуже мало, оскільки обидві є еукаріотичними клітинами.
Однак, хоча мінімальні, існують деякі відмінності між цими двома типами осередків:
- Наявність клітинної стінки в грибкових клітинах, але не в тих, у ссавців;
- Склад клітинних мембран. Зокрема, мембрани клітин грибів відрізняються від мембранних стеринів, присутніх у них. Стерини є незамінними компонентами клітинної мембрани; Ергостерол присутній в клітинах грибів, тоді як холестерин присутній в клітинах ссавців.
Тому зрозуміло, чому клітинна стінка і ергостерол є двома основними мішенями протигрибкової терапії.
Класи протигрибкових препаратів
У підсумку, мішені для протигрибкової терапії, яка є вибірковою тільки для грибкових клітин, по суті, дві: грибкова клітинна стінка і ергостерол, що містяться в мембрані клітини.
Тому більшість протигрибкових препаратів діють шляхом руйнування або перешкоджання синтезу цих двох основних компонентів для грибкових клітин.
Класи протигрибкових препаратів, які зараз знаходяться на ринку, будуть коротко описані нижче.
Протигрибкові засоби, що змінюють клітинну мембрану
З хімічної точки зору, ці протигрибкові препарати є поліенами, тобто вони є аліфатичними вуглеводнями, що містять численні вуглець-вуглецеві подвійні зв'язки в межах їх хімічної структури.
Ці поліени мають високу спорідненість до стеролсодержащих клітинних мембран. Більш конкретно, поліени мають велику спорідненість до ергостеролсодержащим мембранам (таким як грибкові).
Ці препарати здатні поміститися всередині клітинної мембрани і підвищити їх проникність. Це збільшення призводить до того, що клітини втрачають суттєві для них складові (такі як іони і невеликі органічні молекули), а отже - вони гинуть.
Ністатин, амфотерицин В і натаміцин належать до цього класу препаратів.
Інгібітори біосинтезу ергостеролу
Ці препарати діють шляхом інгібування одного з ключових ферментів синтезу ергостеролу, 14α-деметилази.
При інгібуванні цього ферменту відбувається накопичення попередників ергостеролу; це накопичення генерує зміни в проникності клітинної мембрани і викликає зміни в функціонуванні мембранних білків, тим самим засуджуючи клітину грибів до певної смерті.
Ліки, що належать до цього класу, численні; до них відносяться кетоконазол, ітраконазол, терконазол, флуконазол, вориконазол і позаконазол .
Інгібітори сквален епоксидази
Сквален епоксидаза є ферментом, який бере участь у процесі синтезу ергостеролу.
Зокрема, цей фермент перетворює сквален (попередник ергостеролу) на сквален епоксид (інший попередник ергостеролу), який після інших ферментативних реакцій перетворюється в ергостерол.
Інгібування сквален епоксидази викликає:
- Зниження загального вмісту ергостеролу в клітинній мембрані грибів, це викликає зміни в проникності самої мембрани і порушення роботи мембранних білків, що беруть участь у транспортуванні поживних речовин і регулюванні клітинного рН;
- Накопичення сквалену всередині грибкової клітини, яка, коли вона досягає занадто великих кількостей, стає токсичною для самої клітини.
Все це призводить до загибелі грибкової клітини.
До цього класу протигрибкових засобів належать нафтіфіна, тербінафін, толнафтат і аморолфін .
Інгібітори біосинтезу грибкової клітинної стінки
Ці протигрибкові засоби інгібують один з ферментів, що беруть участь у синтезі грибкової клітинної стінки, β-1, 3-глюкан-синтази. Цей фермент відповідає за синтез β-глюкану, який є основним елементом клітинної стінки. Зниження кількості β-глюкану всередині стінки призводить до його послаблення, щоб викликати лізис грибкової клітини.
Каспофунгін, анідулафунгін і мікафунгін належать до цього класу препаратів.
Протигрибкові препарати, що діють з іншими механізмами
Існують також протигрибкові препарати, які не заважають синтезу клітинної стінки або мембранних стеролів, але діють з різними механізмами.
Серед цих препаратів ми знаходимо:
- Flucitosina : це потужний протигрибковий засіб, який не має цитотоксичної активності (токсичної для клітини) як такої. Флуцитозин, по суті, є проліком, який інтерналізується в клітинах грибів, і тут він метаболізується до 5-фторурацилу (цитотоксичного агента), який після подальшого метаболізму перетворюється в 5-фтордезоксиуридин, метаболіт, здатний впливати на синтез білка. 5-фторурацил також використовується як такий у протипухлинної хіміотерапії.
- Гризеофульвін : цей препарат є протигрибковим антибіотиком, отриманим з певного штаму роду Penicillium . Гризеофульвін в основному використовується при лікуванні поверхневих мікозів. Після перорального введення, гризеофульвін здатний включатися в кератин і запобігати росту грибів. Крім того, виявляється, що цей препарат може впливати на синтез мікотичної ДНК.
- Циклопірокс : цей препарат в основному застосовується при лікуванні поверхневих грибкових інфекцій. Циклопірокс має дуже особливий механізм дії, тобто здатний хелатувати (тобто зв'язувати через окремі типи зв'язків, визначених як "координуючі" або "координаційні") полівалентні катіони - наприклад, Fe3 + - таким чином викликаючи інгібування металозалежних ферментів, виявлених в клітині грибів.
- Ундециленова кислота : цей протигрибковий засіб застосовується головним чином при інфекціях, викликаних дерматофітами (грибами, відповідальними за інфекції шкіри, нігтів і волосся). Однак ундециленова кислота не здатна вбивати грибкову клітину, але має фунгістатичну дію (тобто інгібує проліферацію грибів) і виконує свою дію, взаємодіючи неспецифічним чином з компонентами клітинної мембрани.
