ендотелін

Біологічна роль

Як передбачає термін, ендотеліни являють собою сімейство пептидів, що секретуються ендотеліальними клітинами. Їх дія судинозвужувальна і помітно гіпертонічна.

Фізіологія ендотелію

В цілому ендотеліальні клітини утворюють внутрішню слизову оболонку кровоносних судин, таким чином представляючи контактний елемент між кров'ю і артеріальною стінкою. Цей інтерфейс, колись вважався простим покриттям, в даний час описується як реальний динамічний і складний орган. Серед найбільш відомих речовин, що виділяються приблизно 3 кг ендотелію, присутнього в середовищі організму, нагадаємо:

• Оксид азоту: газ, що вивільняється швидко у відповідь на різні судинорозширювальні стимули і потім інактивується протягом декількох секунд, надає судинорозширювальну дію, тому є гіпотензивним і пригнічує продукцію ЕТ-1
• Ендотелін (ЕТ-1): пептид з вазоконстрикторним дією, тому гіпертонічний, який відбувається повільно і триває від хвилин до годин. Його синтез також, здається, збільшує оксид азоту, що в свою чергу зменшує індуковану ендотеліном вазоконстрикцію з балансувальним ефектом
• Простациклини (PGI2): інгібують агрегацію тромбоцитів і діють як вазодилататори

Зазвичай існує баланс між судинозвужувальними і судинорозширювальними факторами, але коли ендотеліни синтезуються в надмірних кількостях, вони сприяють виникненню гіпертензії і захворювань серця.

В даний час відомі три ізоформи ендотеліну :

Ендотелін-1 (ЕТ-1) являє собою пептид з 21 амінокислоти: він є єдиним або в будь-якому випадку головною ізоформою, синтезованої ендотелієм, вперше виділений Yanagisawa в 1988 році; синтезується в меншій мірі також гладкою мускулатурою, кишечником і наднирковими залозами, а також у хороших кількостях і ниркою, і головним мозком.

Ендотеліни ЕТ-2 і ЕТ-3 замість пептидів, завжди складаються з 21 амінокислоти, синтезованих в інших ділянках тіла: ЕТ-2 розподіляється набагато рідше і присутній, перш за все, в нирках і в кишечнику; ЕТ-3 концентрується в мозку, легенях, кишечнику і надниркових залозах

Синтез і біологічні функції

Синтез ЕТ-1, схематично зображений на малюнку, дуже складний: він починається з великої молекули-попередника, препрододеліну, який потім піддається ряду ферментативних втручань, які спочатку зменшують його до "великого ендотеліну" (великий ЕТ), а потім - дією ендотелін- перетворюючого ферменту (ECE-1 або ендотелін-перетворювального ферменту ) - на ендотелін 1 (ЕТ-1).

Синтез ендотеліну-1 стимулюється численними факторами з вазоконстрикторним дією, що вивільняється при травмі або запальних станах

тромбіну, ангіотензину II, катехоламінів, вазопресину, брадикініну, гіпоксії, прозапальних цитокінів (інтерлейкін-1, фактор некрозу пухлини-α)

в той час, як він пригнічується:

оксид азоту, натрійуретичні пептиди, гепарин, PGE2, PGI2, високий стрес течії

функції

На додаток до потужних судинозвужувальних властивостей, спрямованих головним чином до коронарних, ниркових і церебральних судин, інтенсивність яких в 10 разів перевищує інтенсивність ангіотензину - ендотеліну 1, також діє:

• позитивний інотроп на серце (збільшує його силу скорочення)
• стимуляції на проліферацію клітин, з мітогенним впливом на гладкі судинні м'язові клітини
• модулятор активності симпатичної системи і системи ренін-ангіотензину

Клінічне значення

У фізіологічних умовах концентрація в крові ET-1 є досить низькою, і в будь-якому випадку вона нижча, ніж здатна виконувати вазоконстрикторну дію. Тому ендотеліни відіграють провідну роль у підтримці базального судинного тонусу, діючи в синергії з іншими факторами.

Крім підвищення артеріального тиску, ентотлін-1 відіграє важливу роль у запаленні і атерогенезі. Дійсно, масове збільшення рівня ендотеліну в плазмі відбувається під час серйозних кардіо-кровообігу, таких як кардіогенний шок, гострий інфаркт міокарда, велика операція і трансплантація печінки.

• концентрація ЕТ в плазмі найвища на ранніх стадіях гострого інфаркту міокарда і поступово зменшується в наступні години
• у випадку ускладненого гострого інфаркту міокарда значення ендотеліну залишаються високими навіть протягом декількох днів.

Таким чином, як лабораторний маркер, рівні ендотеліну-1 здаються обернено пропорційними часу виживання пацієнта (чим вище, так і більш стійке стан пацієнта):

Рівні ендотеліну-1 високі навіть при наявності:

• легенева гіпертензія
• серцева недостатність
• ниркова недостатність
• ішемія нирок
• цироз та асцит

в той час як при наявності артеріальної гіпертензії експериментальні дані виявляються дещо невідповідними, так що в цілому рівні ендотеліну можна накладати на ті, які виявлені у пацієнтів, що страждають на нормотензію. В цілому, однак, рівні ЕТ-1 вище у хворих на гіпертонічну хворобу з розвиненим захворюванням, ймовірно, через судинних ускладнень, пов'язаних з гіпертензією.

Рецептори ендотеліну

Для виконання своєї дії ендотеліни взаємодіють щонайменше з двома різними підтипами рецептора:

• ET-A:
  • ГІПЕРТЕНЗИВНИЙ ЕФЕКТ → вазоконстрикція, підвищена сила скорочення серця та концентрація альдостерону в крові, що призводить до утримання натрію
  • висока спорідненість до ЕТ-1 і в меншій мірі для ЕТ-2
  • виражена переважно на рівні гладких м'язів судин
• ЕТ-В:
  • ГІПОТЕНЗИВНИЙ ЕФЕКТ → стимуляція цих рецепторів - вторинна по мірі збільшення виробництва оксиду азоту - індукує вазодилатацію з метою модуляції (загасання) судинозвужувальних і мітогенних ефектів ендотеліну
  • рівна спорідненість до трьох ізоформ
  • виражений переважно в ендотеліальних і гладком'язових клітинах

Також було запропоновано існування третього типу рецепторів

• ET-C:
  • ГІПОТЕНЗИВНИЙ ЕФЕКТ
  • висока спорідненість до ЕТ-3
  • виражається головним чином на рівні нервової системи

Ендотеліни і антигіпертензивні препарати

З'ясовано, принаймні в широкому сенсі, біологічна роль ендотелінів, зусилля дослідників, спрямовані на синтез препаратів, здатних блокувати їх зв'язування з рецептором ЕТ-А, або зниження їх синтезу шляхом блокування активності ферменту ЕКЕ- 1 ( фермент, що перетворює ендотелін ); в обох випадках метою препарату було анулювати судинозвужувальний і, отже, гіпертензивний ефект ендотеліну, отримуючи таким чином препарати, які є дуже корисними при лікуванні гіпертензії і в профілактиці її ускладнень, особливо в нирках.

Одним із препаратів, що нещодавно увійшов до терапії, є бозентан, подвійний антагоніст ETa і ETB, який приймають перорально і використовують при лікуванні легеневої артеріальної гіпертензії. Інші препарати, такі як амбрисентан і ситаксентан, діють як селективні антагоністи рецепторів Ета.