Загальні?
У 1999 році було виявлено, що вакцина здатна призводити до зменшення накопичення β-амілоїду в трансгенних мишах, що розвинуло надлишок попередника цього білка, АРР, що було обговорено в попередніх розділах.
До теперішнього часу залишається метою продовжувати виявлення варіанту антитіл, які здатні усунути накопичення амілоїду, що характеризують хворобу Альцгеймера, але з невеликою кількістю побічних ефектів.
Щодо терапевтичного аспекту, розрізняють активну і пасивну імунотерапію.
- Активна імунотерапія передбачає стимулювання імунної системи до отримання відповіді антитіла, спрямованого проти білка Αβ. Іншими словами, це вакцина для хвороби Альцгеймера.
- Пасивна імунотерапія, як згадано вище, складається з введення вже складених антиамилоидних антитіл, які спрямовані на запобігання утворення бляшок Αβ або збільшення їх елімінації.
Активна імунотерапія на тваринних моделях
Показано, що обробка трансгенних моделей на тваринах, які сверхэкспрессировали мутантну форму білка APP людини за допомогою вакцини Αβ, призводять до блокування накопичення амілоїду в мозку цих тварин. Після цих даних, наукове співтовариство почало лікувати мишей, які перевиражали АРР у більшому віці, коли почали присутні перші амілоїдні відкладення.
Ефективність вакцини виявлена не тільки на тваринних моделях трансгенних мишей, що використовуються різними дослідними групами, але і в інших видах тварин. Насправді, багато ссавців розвивають втрату пам'яті, коли вони старіють. Крім того, спостерігається, що ця втрата пам'яті не пов'язана з відкладеннями амілоїдного білка. Таким чином, розробка стратегії нової вакцини при хворобі Альцгеймера являє собою величезну і постійно розвивається сферу досліджень. Проте підхід, що проводиться в більшості випадків, продовжує активувати цільові В-клітини (через активну імунізацію), а потім виробництво специфічних антитіл (з використанням пасивної імунізації).
Враховуючи позитивну реакцію експериментів на тваринах, тестування вакцин у пацієнтів, які страждають хворобою Альцгеймера, також почалося. Вакцина, відома як AN1792, була використана у вибірці з 60 пацієнтів, які отримували одну або більше доз вакцини. Першим спостереженням було виявлення змінної відповіді антитіл, при якому деякі з цих пацієнтів не розвивали помітних результатів проти антигену. З цієї причини в середині клінічного випробування додавали ад'ювант QS-21, щоб збільшити реакцію на вакцину. Важливо пам'ятати, що в I-фазі клінічного розвитку ніяких побічних ефектів не виявлено. На жаль, під час фази II клінічного випробування, слідом за розвитком асептичної менінгоенцефалопатії (запальної реакції центральної нервової системи на вакцину) у групі пацієнтів, дослідження було припинено.
Незважаючи на переривання дослідження на випадки енцефаліту під час фази II клінічного випробування, дослідники продовжували спостерігати за пацієнтами, вимірюючи їх відповідь на антитіла. Потім вони провели тести для оцінки когнітивних функцій і показали, що протягом року після розвитку відповіді антитіл на вакцину пацієнти показали зниження когнітивних властивостей, ніж у пацієнтів, у яких не було виявленої кількості антитіл. Більш того, деякі з цих пацієнтів, після первинного лікування, яке потім було призупинено, показали певну стабільність у наступні роки, що свідчить про те, що імунотерапевтичний підхід може виявитися корисним, незважаючи на виділені побічні реакції.
Пасивна імунотерапія
Важливість пасивної імунотерапії надається тим фактом, що пасивне введення попередньо сформованих антитіл може усунути реакцію Т-лімфоцитів на активну вакцинацію (відповідальну за несприятливі ефекти вакцини), зберігаючи при цьому важливу біологічну активність, пов'язану з ефективністю відкладень амілоїд.
Через низьку відповідь на вакцину, що спостерігається в різних клінічних дослідженнях, і через початок декількох Т-клітин-залежних побічних ефектів, багато вчених почали оцінювати пасивні імунотерапевтичні процедури з моноклональними анти-амілоїдними антитілами.
Перші дослідження, проведені на тваринних моделях хвороби Альцгеймера фармацевтичною компанією Elan, показали, що після внутрішньочерепного введення антиамілоїдних антитіл можуть спостерігатися зміни в скупченнях амілоїду та активації мікроглії (клітини, які разом з нейронами складають нервову систему), досить швидко. Було відмічено, наприклад, що через тиждень, коли вводилися антитіла, з'явилися ділянки головного мозку, які «очищалися» від амілоїдних скупчень і вільних антитіл.
Згодом підтверджена ефективність пасивної імунотерапії у тварин з амилоидними відкладеннями, в якій проводилося системне введення антитіл. Ці тварини системно вводили у віці 18-22 місяців, що відповідає віку 65-75 років у людини. Зменшення компактних бляшок спостерігали на 90% порівняно з контрольними тваринами, яким вводили контрольні антитіла.
Перший звіт про цей експеримент, однак, виявив, що пасивна імунотерапія може викликати мікро-пам'ять у тварин з амилоидними відкладеннями в більш пізньому житті. Однак навіть тварини, які показали цей негативний ефект, пізніше показали деякі переваги відносно відновлення пам'яті.
Щоб усунути несприятливий вплив мікро-пам'яті, антитіла були модифіковані відповідними методами ферментативної дегликозилирования. В даний час гуманізована версія цих антитіл знаходиться у фазі II клінічного розвитку (понезумаб).
Очевидно, що проблеми, пов'язані з активною імунізацією, спонукали кілька фармацевтичних компаній орієнтувати свої клінічні дослідження з використанням моноклональних антитіл проти β-амілоїдного білка. Серед цих антитіл, на сьогоднішній день, найбільш розвиненою є бапинезимаб.
