Лікарські препарати
Гіпнотичні седативні препарати, які зазвичай називають " снодійними ліками ", використовуються для лікування безсоння. Фактично ці препарати здатні сприяти і полегшувати початок і підтримку сну.
Як правило, терапевтичні ефекти гіпнотичних седативних засобів залежать від дози, тобто вони залежать від кількості введеного препарату.
При малих дозах гіпнотичні седативні засоби індукують седацію, при більш високих дозах вони викликають гіпноз (тобто сон) і - подальше збільшення дози - можна використовувати в хірургічній анестезії.
Часто гіпнотичні седативні засоби пов'язані з анксиолитическими препаратами. Проте, неправильно робити таке об'єднання; насправді багато гіпнотичні седативні засоби також мають анксіолітичну активність, але не всі анксіолітики індукують седацію.
Гіпнотичні седативні препарати були - і досі - широко вивчені, оскільки вони постійно шукають більш безпечні, більш ефективні препарати з меншою кількістю побічних ефектів.
Ідеальний гіпнотичний препарат повинен володіти певними характеристиками. Ці функції:
- Хороший терапевтичний індекс;
- Швидкість поглинання;
- Швидка індукція сну;
- Індукція сну якісно і кількісно схожа на фізіологічну;
- Відсутність залишкових ефектів при пробудженні;
- Відсутність активних метаболітів, що випливають з метаболізму препарату і які можуть викликати залишкові ефекти;
- Відсутність відновного безсоння або безсоння при відскоку, тобто коли припиняється лікування препаратом, безсоння (відскок безсоння або відскок безсоння) не повинно відбуватися. Цей ефект відбувається особливо, коли терапія припиняється раптово, тому завжди рекомендується поступово припиняти лікування;
- Відсутність фізичної та психічної залежності;
- Відсутність залежності;
- Відсутність взаємодії з етанолом. Насправді, седативні ефекти багатьох гіпнотиків значно збільшуються одночасним прийомом алкоголю. Ця асоціація може викликати - отже - погіршення негативних наслідків, викликаних самими ліками;
- Відсутність пригнічення дихання;
- Відсутність ефектів пам'яті.
Насправді, ідеального гіпнотика ще не існує, хоча дослідження зробили багато успіхів у цій галузі.
У будь-якому випадку, щоб зрозуміти, як з часом розвивався пошук ідеального гіпнотика, корисно знати сон і фактори, які впливають на нього.
Етапи сну
Спочатку вважалося, що сон був просто пасивним процесом.
З відкриттям електроенцефалограми (ЕКГ) в кінці 1920-х років можна було вивчити електричну активність мозку під час сну. Таким чином, було виявлено, що сон зовсім не був пасивним процесом, а складався з чергування пасивного стану і стану, що характеризується слабкою мозковою активністю.
Після проведених численних досліджень ми дійшли до визначення трьох чітко визначених станів:
- Стан неспання ;
- Повільний сон (сплять з нешвидкими рухами очей, також відомими як NREM або non-REM сон);
- Парадоксальний сон (сон зі швидкими рухами очей, також відомий як фаза швидкого сну).
Фаза сну NREM далі поділяється на чотири етапи:
- Стадіони 1 і 2 характеризуються легким сном;
- Етапи 3 і 4 характеризуються більш глибоким сном.
REM сон, з іншого боку, є фазою, в якій ми запам'ятовуємо, упорядковуємо і вчимося.
У нормального дорослого людини сон починається з фази NREM. Ця фаза має середню тривалість близько 70-90 хвилин. Після закінчення цього часу починається фаза REM, яка триває приблизно 15-20 хвилин. Наприкінці REM-фази закінчується перший цикл сну, який зазвичай триває від 90 до 120 хвилин. Після цього інші цикли слідують один за одним, в яких фаза REM поступово збільшується за рахунок NREM і так далі до пробудження.
Будь-яка умова або фактор, що призводить до змін цього нормального циклу сну, призводить до явищ компенсації сну REM або NREM у наступні ночі.
Існують численні фактори, які можуть впливати на сон, які діють у різних областях мозку, хоча - навіть сьогодні - роль кожного з областей мозку, залучених до сну, не зовсім зрозуміла.
Розуміння того, як певні чинники впливають на сон, не тільки корисне для розуміння механізму дії снодійних засобів, а й пояснює, чому є препарати - які не мають нічого спільного з снодійними засобами - з седативною активністю. До них відносяться нейролептики, антидепресанти, антипсихотичні засоби та антигістамінні препарати.
Види безсоння
Безсоння - це розлад сну, який впливає як на чоловіків, так і на жінок. Однак вона має більш високий рівень захворюваності у жінок.
Безсоння може бути визначена як первинна безсоння (коли причина невідома) або вторинна безсоння (коли це пов'язано з іншими причинами, включаючи стрес, застосування наркотиків, психічні розлади або інші захворювання). Найбільш поширеною є вторинна безсоння.
Безсоння можна далі класифікувати за тривалістю:
- Перехідна безсоння, коли вона триває менше трьох днів;
- Короткочасна безсоння, тривалість якої змінюється від трьох днів до трьох тижнів;
- Тривала безсоння, тривалість якої перевищує три тижні.
Тому для виконання правильної діагностики безсоння необхідна оцінка «періоду сну» і кількості ночей, в яких сама безсоння проявляється.
Фактори, що впливають на сон
Серед різних ендогенних факторів, що впливають на сон, ми знаходимо нейротрансмітери та нейрогормональні модулятори .
Нижче коротко проілюстровані основні показники цих двох категорій ендогенних речовин, що регулюють сон і неспання.
катехоламіни
Було висунуто гіпотезу, що катехоламіни - зокрема, норадреналін та допамін - беруть участь у неспанні та швидкому сну.
У зв'язку з цим були проведені численні дослідження, які виявили цікаві механізми, хоча до цих пір не зовсім зрозуміло, як катехоламіни впливають на сон. У будь-якому випадку, результати цих досліджень встановили, що:
- Деякі агоністи рецептора норадреналіну α 1 знижують REM сон, в той час як антагоністи цього рецептора збільшують його;
- Клонідин (лікарський засіб, що використовується при лікуванні гіпертензії), який є агоністом α 2 рецептора норадреналіну, бере участь у індукції сну, але здатний інгібувати стадії 3 і 4 NREM сну;
- Стан неспання, як видається, підтримується через активацію рецепторів D2 для допаміну, тоді як зниження активності на цих рецепторах сприяє початку сну;
- Рецептори дофаміну D1 беруть участь у регуляції швидкого сну, але не впливають на його початок і підтримку.
серотонін
Спочатку вважали, що серотонін (5-НТ) сприяє сну і запобігає пробудженню. Фактично, деякі дослідження показали, що це не так. Фактично, агоністи серотонінових 5-НТ1, 5-НТ2 і 5-НТ3 рецепторів збільшують стан неспання і гальмують сон. Навпаки, антагоністи рецепторів 5-НТ2 сприяють збільшенню кількості NREM-сну і зменшенню швидкого сну.
Крім того, була запропонована теорія, згідно з якою рецептори 5-HT1A і 5-HT2-рецептори впливають на сон, оскільки вони сприяють вивільненню деяких модуляторів гіпоталамусом.
гістамін
Гістамін (H) також виявляється залученим до неспання та швидкого сну.
Зокрема, агоністи рецептора гістаміну H1 і антагоністи Н3 рецептора збільшують стан неспання. Навпаки, антагоністи Н1-рецепторів і агоністи Н3-рецепторів знижують неспання.
Рецептори H2 також виявляються залученими до регулювання сну.
ацетилхолін
Холінергічна система бере участь у стані неспання і в індукції швидкого сну.
Дослідження, проведені на тваринах, показали, що холінергічні агоністи та інгібітори ацетилхолінестерази (фермент, відповідальний за метаболізм ацетилхоліну) здатні індукувати REM сон, спочатку проходячи через NREM сон.
З іншого боку, введення холінергічних антагоністів перешкоджає переходу від NREM сну до швидкого сну.
аденозин
Деякі дослідження показали, що аденозин здатний діяти як нейротрансмітер у циклі сну-сон після ссавців. Насправді, стимулюючи рецептори аденозину А1, гіпнотичний ефект індукується зі збільшенням як NREM, так і REM сну.
Підтримка цієї теорії полягає в тому, що метилксантини (такі як кофеїн і теофілін) здатні блокувати рецептори аденозину на центральному рівні, перешкоджаючи тим самим початку сну і збільшуючи стан неспання.
Am-аміномасляна кислота (ГАМК)
Am-аміномасляна кислота є основним гальмівним нейромедіатором мозку. GABA виконує свої біологічні функції, зв'язуючись зі своїми специфічними рецепторами, GABA-A, GABA-B і GABA-C.
Майже всі використовувані в даний час гіпнотичні седативні препарати є агоністами рецепторів GABA-A і, як такі, вони активують рецептор, сприяючи каскаду інгібуючих сигналів, індукованих самим ГАМК.
Гормон росту і пролактин
Гормон росту (GH) і пролактин (PRL), здається, є гормонами, найбільш задіяними в регуляції сну.
У нормальних дорослих осіб рівень GH залишається низьким. Однак у фазі сну NREM спостерігається підвищена секреція цього гормону. Схоже, існує кореляція між кількістю виділеного GH і тривалістю NREM сну.
Ця теорія знаходить підтримку в деяких дослідженнях, проведених на літніх людей у здоровому стані. Фактично, у цих осіб спостерігалося зниження секреції GH паралельно зі зменшенням NREM сну. Цей факт також може пояснити зменшення сну, яке часто спостерігається у людей похилого віку.
Що стосується пролактину, то виявляється, що початок сну стимулює його секрецію. Справді, існує взаємна залежність між секрецією PRL і настанням REM-сну або настанням нічного пробудження.
мелатонін
Мелатонін впливає на циркадний ритм і цикл сну. Він синтезується шишкоподібною залозою (або епіфізом) і секретується під час сну. Нормальна плазмова концентрація мелатоніну під час сну становить 100-200 пг / мл.
Відомі три типи рецепторів мелатоніну: MT1, MT2 і MT3.
Рецептор МТ1 бере участь у індукції сну, тоді як рецептор МТ2 виявляється залученим до регуляції циркадного ритму.
Класифікації гіпнотичних седативних засобів
Існують різні види препаратів, які мають гіпнотичну активність. Основні гіпнотичні седативні класи, що використовуються для лікування безсоння, наведені нижче.
барбітурати
Барбітурати є першим типом гіпнотичних седативних препаратів.
Барбітурати проявляють депресивну дію на спинномозковий рівень і пригнічують нейрональну активність, активність гладких м'язів, скелетних м'язів і серцевого м'яза.
Ефекти, викликані барбітуратами, залежні від дози. Насправді, в залежності від виду, кількості та шляху вибору, барбітурати можна використовувати як гіпнотичні седативні препарати, як протисудомні засоби або як анестетики.
Барбітурати проявляють свою дію шляхом збільшення передачі ГАМК. Зокрема, барбітурати зв'язуються з сайтом пікротоссіна, присутнього на рецепторі ГАМК-А.
Пікротоксин - це фітотоксин, витягнутий з альпіністської рослини Anamirta cocculus.
Цей токсин володіє судомними властивостями і надає захоплюючу дію на центр дихання і на сосудодвигательний центр головного мозку. Одним з терапевтичних застосувань пікротоксину є саме лікування гострих отруєнь барбітуратами.
Однак барбітурати рідко використовуються як гіпнотичні седативні засоби через їх вузький терапевтичний індекс і через надмірну депресію, яку вони надають центральній нервовій системі. Крім того, ці препарати змінюють транспорт цукрів і є потужними індукторами ферментів печінки, і це робить їх причиною можливих взаємодій з іншими лікарськими засобами. На закінчення, барбітурати індукують фізичну і психічну залежність і толерантність.
З причин, згаданих вище, барбітурати використовуються більше як анестетики і антиепілептики (такі як, наприклад, фенобарбітал, який використовується як протисудомний засіб).
бензодіазепіни
Бензодіазепіни - препарати з гіпнотичним, седативним, анксіолітичним, протисудомним, м'язово-релаксантними і анестезуючими властивостями.
Бензодіазепіни, такі як барбітурати, також працюють за рахунок збільшення передачі GABAergic. Специфічний сайт зв'язування бензодіазепіну (BZR), до якого вони зв'язуються, присутній на рецепторі GABA-A. Як тільки зв'язок встановлений, рецептор активується і відбувається збільшення індукованих ГАМК інгібіторних сигналів.
Бензодіазепіни збільшують загальний сон і фази 3 і 4 NREM сну. Однак вони надають невелике придушення на REM-фазі.
Бензодіазепіни можуть бути класифіковані відповідно до їх напіввиведення в плазмі:
- Короткий або дуже короткий період напіввиведення (2-6 годин), до цієї категорії відносяться триазолам і мідазолам;
- Проміжний період напіввиведення (6-24 години), до цієї категорії відносяться оксазепам, лоразепам, лорметазепам, альпразолам і темазепам;
- Довгий період напіввиведення (1-4 дні), до цієї категорії відносяться хлордіазепоксид, клоразепат, діазепам, флуразепам, нітразепам, флунітразепам, клоназепам, празепам і бромазепам.
Однак слід пам'ятати, що навіть бензодіазепіни можуть викликати фізичну залежність, психічну залежність і толерантність. Однак у порівнянні з барбітуратами вони мають менш обмежений терапевтичний індекс.
Z препарати або Z препарати
Ці препарати є агоністами рецепторів GABA-A і мають небензодіазепінову структуру. Механізм їх дії, однак, схожий з механізмом бензодіазепінів, тому їх іноді називають бензодіазепіноподібними.
Препарати, що належать до цієї категорії, мають абсолютно різні хімічні структури один від одного; те, що об'єднує їх, полягає в тому, що їхні імена починаються з букви Z (звідси назва Z наркотиків). Ці препарати:
- Золпідем, з хімічної точки зору цей препарат являє собою імідазопіридин;
- Залеплон, з хімічної точки зору, являє собою пиразолопиримидин;
- Зопіклон є циклопиролоном з хімічної точки зору. Спочатку zopiclone продавався як кістка, але - оскільки седативна активність дається тільки енантіомером S - у Сполучених Штатах продається тільки чистий енантіомер з назвою Eszopiclone.
Ці препарати - хоча вони мають однаковий механізм дії - мають інший фармакокінетичний профіль, різну біодоступність, різний обсяг розподілу і різний час напіврозпаду.
У порівнянні з бензодіазепінами, наркотики Z, як видається, мають меншу здатність викликати залежність і меншу потенційну можливість для зловживань.
Агоністи рецептора МТ1 мелатоніну
Як згадано вище, рецептор мелатоніну МТ1 бере участь у індукції сну.
Після великих досліджень були внесені зміни до хімічної структури мелатоніну до досягнення рамелтеона . Це з'єднання є потужним і селективним агоністом рецептора MT1 мелатоніну і здатне скорочувати час, необхідний для засипання. Проте рамелтеон має короткий період напіврозпаду в плазмі, тому він не настільки ефективний у підтримці сну.
Однак у порівнянні з агоністами рецепторів ГАМК-А, рамелтеон не пригнічує когнітивні функції, пам'ять або здатність концентруватися в звичайно використовуваних дозах. Крім того, видається, що він не схильний до зловживань.
мелатонін
Хоча мелатонін є ендогенним речовиною, що виробляється шишкоподібною залозою, існують фармацевтичні препарати, що містять його. В основному вона продається як речовина, здатна поєднувати сон.
Хлоральний гідрат
Ця сполука була введена в якості гіпнотичного седативного засобу в 1950-х і 1960-х роках, оскільки вона могла швидко викликати сон і була досить ефективною навіть при його підтримці.
Механізм хлоралу аналогічний механізму барбітуратів. Сон з'являється через годину після прийому препарату і може тривати 4-8 годин. Однак хлорал більше не використовується в лікуванні безсоння через його здатність викликати залежність, здатність пригнічувати пізнавальну активність і через потенційно смертельну токсичність.
Рослинні препарати проти безсоння
Для лікування розладів сну вивчено численні рослинні препарати, які досі використовуються.
Серед різних рослин, які мають седативні властивості, ми згадуємо валеріану, лаванду, ромашку, мелісу і пасифлори.
Велика увага приділялася вивченню валеріани. Деякі дослідження свідчать, що доза 450 мг водного екстракту валеріани є відповідною кількістю препарату для індукування сну. Крім того, якщо валеріана приймається протягом ночі, виявляється, що когнітивні та рухові навички після пробудження не впливають.
При високих дозах валеріани, однак, можуть виникати порушення серця і депресія центральної нервової системи.
