Що таке апластична анемія?
Апластична анемія - це захворювання кісткового мозку, яке викликає панцитопенію, тобто зниження всіх клітин крові. При наявності апластичної анемії відбувається одночасне зменшення кількості еритроцитів (анемія), лейкоцитів (лейкопенія) і тромбоцитів (тромбоцитопенія). Це зниження слідує за генералізованим зменшенням кількості гемопоетичних стовбурових клітин та їх здатністю генерувати зрілі елементи крові.
Ми визнаємо три основні механізми, за допомогою яких кістковий мозок стає недостатнім:
- Внутрішній дефект клітин стовбурового відсіку;
- Імуно-опосередковане інгібування гемопоетичної проліферації та диференціювання;
- Пошкодження мікросередовища кісткового мозку, вторинних по відношенню до імунних захворювань або інфекцій, або впливу певних фізичних або хімічних агентів
Лікування ґрунтується на ступені цитопенії і може бути розділене на первинну і підтримуючу. Підтримувальна терапія (наприклад, переливання крові або антибіотики) спрямована на виправлення симптомів апластичної анемії, без фактичного керування основною причиною. Первинне втручання замість цього може бути засноване на трансплантації кісткового мозку або при застосуванні імуносупресивних препаратів, як правило, антилімфоцитарної сироватки в комбінації з циклоспорином.
причини
Апластична анемія має різноманітну етіологію і включає як спадкову, так і придбану форми (ідіопатичну та вторинну). Серед спадкових форм згадується анемія Фанконі та вроджена дискератоз, а серед придбаних дуже часто не вдається знайти точний ініціюючий фактор ( ідіопатична апластична анемія ). До теперішнього часу було виявлено безліч синтетичних речовин, у яких мієлотоксичний потенціал може генерувати захворювання у генетично схильних суб'єктів. Давайте поглянемо на них детально.
Препарати і мієлотоксичні речовини
Ризик набуття апластичної анемії може збільшуватися при дії певних хімічних речовин та / або деяких лікарських засобів . Ці фактори можуть викликати дозозалежну або випадкову токсичну дію (через непередбачувані ефекти і незалежно від введеної дози). До першої категорії належать всі цитостатичні речовини, які діють безпосередньо на реплікацію клітин. Пестициди (органофосфати і карбамати) і органічні розчинники, такі як бензол, толуол і тринітротолуол, беруть участь у етіології.
Навіть випадкове опромінення або в лікувальних цілях для іонізуючого випромінювання може призвести до аструзії медуллярної кістки. Марія Кюрі, відома своїми дослідженнями в області радіоактивності, померла від апластичної анемії після тривалої роботи без захисту радіоактивними речовинами; на той час пошкоджуючий вплив іонізуючого випромінювання був ще невідомий.
Численні препарати можуть спорадично індукувати початок апластичної анемії. До них відносяться: толбутамид (антидіабетичний), метилфенилдантоин (протисудомний препарат), фенилбутазон (аналгетик), хлорамфенікол і хінакрин (антимікробні засоби). Важливо враховувати, що ці препарати безпечні для більшості людей, і ймовірність того, що вони викликають захворювання, вкрай низька.
інфекції
Деякі вірусні агенти можуть викликати придбану апластичну анемію: парвовірус (Parvovirus B19), вірус герпесу (вірус Epstein-Barr, цитомегаловірус ), флавівірус (вірус гепатиту B, вірус гепатиту C, лихоманка денге) і ретровірус (ВІЛ). Апластична анемія зустрічається приблизно у 2% пацієнтів з тяжким вірусним гепатитом. Захворювання може також являти собою результат інфікування парвовирусом B19, який викликає інфекційну еритему або п'яте захворювання у дітей. Цей вірусний агент тимчасово блокує повне виробництво еритроцитів (еритробластопенія). Однак у більшості випадків цей ефект залишається непоміченим, оскільки еритроцити живуть в середньому 120 днів, а падіння виробництва істотно не впливає на загальну кількість циркулюючих еритроцитів. Однак, у пацієнтів з асоційованими станами, такими як серповидно-клітинна анемія, де зменшується клітинний цикл життя, інфекція Parvovirus B19 може призвести до серйозної нестачі еритроцитів. ВІЛ може безпосередньо інфікувати гемопоетичні попередники і викликати гіпоплазію кісткового мозку.
Інші фактори ризику
Апластична анемія може супроводжуватися іншими станами, такими як:
- Вагітність (часто спонтанно проходить після пологів);
- Аутоімунні захворювання, такі як системний червоний вовчак і ревматоїдний артрит;
- Мієлодиспластичні синдроми;
- Пароксизмальна нічна гемоглубінурія (ПНГ, хронічна гемолітична анемія з тромбоцитопенією та / або нейтропенією).
Апластична анемія може бути пов'язана з певними видами онкологічних та протипухлинних процедур (променева терапія або хіміотерапія).
патогенез
Медичні дослідження намагалися зрозуміти, як наркотики, хімікати і віруси можуть викликати апластичну анемію. Найбільш поширеним поясненням є те, що ці агенти здатні викликати аномальну імунну реакцію в організмі деяких генетично схильних людей. Реакцію підтримують активовані цитотоксичні Т-лімфоцити, які починають вивільняти зайві цитокіни, зокрема, інтерферон-γ і TNF-α; ці речовини можуть, таким чином, викликати апоптоз стовбурових клітин кісткового мозку.
Позитивна гематологічна реакція на лікування препаратами, що пригнічують імунну систему (імуносупресивна терапія), підтверджує участь автоімунного компонента в апластичної анемії.
симптоми
Симптоми апластичної анемії залежать від тяжкості периферичної панцитопенії. Початок може бути раптовим (гострим) або поступовим, тому він може прогресувати протягом декількох тижнів або місяців.
Зниження кількості еритроцитів (анемія), білих клітин крові (лейкопенія) і тромбоцитів (тромбоцитопенія) викликає більшість ознак і симптомів:
- Анемія : нездужання, блідість та інші супутні симптоми, такі як аритмія, запаморочення, головний біль і біль у грудях.
- Тромбоцитопенія : може бути пов'язана з симптомами кровотечі, з петехіями, екхімозами, епістаксом і ясенним, кон'юнктивальним або іншими тканинними кровотечами.
- Лейкопенія : підвищує ризик інфікування. Зниження кількості гранулоцитів зазвичай викликає опортуністичні інфекції багатьох бактеріальних і грибкових видів (таких як кандидоз порожнини рота і пневмонія).
Апластична анемія може також викликати ознаки і симптоми, які безпосередньо не пов'язані з низькою кількістю клітин крові, наприклад, нудотою і шкірними висипами. Спленомегалія відсутня, як і болі в кістках, типові для лейкемії. До основних причин смертності від апластичної анемії відносяться інфекції та кровотечі.
діагностика
Пацієнти з апластичною анемією мають картину гіпоплазії трьох основних медуллярних проліферативних ланцюгів (еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів). Діагноз апластичної анемії включає в себе анамнез, аналіз крові та біопсію кісткового мозку.
Перший підхід полягає в тому, щоб диференціювати стан від чистої еритроїдної аплазії. При апластичної анемії у пацієнта спостерігається панцитопенія (анемія, лейкопенія і тромбоцитопенія), пов'язана з подальшим зменшенням всіх зрілих елементів крові, які все ж залишаються в певному діапазоні. Навпаки, чиста еритроїдна аплазія характеризується селективним зменшенням або повною відсутністю прекурсорів еритроцитів.
Пацієнт проходить аналіз крові, щоб знайти діагностичні підказки, включаючи повну кількість клітин крові, дозу ферментів електролітів і печінки, тести щитовидної і ниркової функцій, рівні заліза, вітаміну В12 і фолієвої кислоти.
Діагноз може бути підтверджений біопсією кісткового мозку (або аспірацією кісткового мозку). Взятий таким чином зразок досліджують під мікроскопом, щоб виключити інші гематологічні захворювання. Фактично, обстеження дозволяє оцінити кількість і види присутніх клітин і виявити будь-які хромосомні аномалії. У разі апластичної анемії біопсія кістки дозволяє точно провести кількісну оцінку клітинної гіпоплазії (зниження клітинності порівняно з нормальними значеннями) і показує збільшення адипоцитів, тоді як хромосомні аномалії зазвичай не виявляються.
Наступні дослідження можуть допомогти встановити діагноз апластичної анемії:
- Аспірат кісткового мозку та біопсія: виключити інші причини панцитопенії (тобто значну пухлинну інфільтрацію або мієлофіброз);
- Історія недавніх ятрогенних впливів на цитотоксичну хіміотерапію: може викликати короткочасне пригнічення кісткового мозку;
- Рентгенівські знімки, комп'ютерна томографія (КТ) або ультразвукові візуалізаційні тести: вони можуть показувати збільшення лімфатичних вузлів (ознаки лімфоми), нирок і кісток рук і рук (аномалія анемії Фанконі);
- Рентген грудної клітки: може бути використаний для виключення інфекцій;
- Печінкові тести: перевірка на захворювання печінки;
- Мікробіологічний аналіз: виявлення наявності інфекцій;
- Визначення рівня вітаміну В12 і фолатів: дефіцит цих вітамінів може знизити продукцію клітин крові в кістковому мозку;
- Проточна цитометрія і аналіз крові для встановлення можливої клінічної картини пароксизмальної нічної гемоглобінурії (ПНГ);
- Дозування антитіл: для вимірювання імунної компетентності.
лікування
Метою лікування є виправлення симптомів, пов'язаних з периферичною панцитопенією ( підтримуюча терапія ) і відновлення нормальної активності кісткового мозку ( первинна терапія ).
Анемією і тромбоцитопенією керують трансфузії на основі еритроцитів і концентратів тромбоцитів, особливо для запобігання смертельних кровотеч у надзвичайних ситуаціях. У разі інфекції призначають відповідну внутрішньовенну антибіотикотерапію .
Апластична анемія з токсичною етіологією є тимчасовою, тому оборотна, але необхідно негайно припинити контакт з відповідальною хімічною або фармакологічною речовиною.
Первинне лікування апластичної анемії полягає в лікуванні захворювання і включає трансплантацію кісткового мозку або застосування імунодепресантів .
Аллогенна трансплантація кісткового мозку (КМТ) вважається найкращим лікуванням для дітей та молодих людей з апластичною анемією. Мультипотентні стовбурові клітини, взяті з сумісного донора (наприклад, HLA-ідентичний брат) і передані пацієнту, фактично здатні відновити медуллярні проліферативні лінії. Однак, трансплантація кісткового мозку - це процедура, яка представляє багато ризиків і побічних ефектів. На додаток до можливої невдачі трансплантата, існує ймовірність того, що новоутворені білі кров'яні клітини можуть атакувати решту тіла (стан, відоме як "трансплантат проти хвороби господаря", тобто захворювання трансплантата проти господаря). З цієї причини багато лікарів вважають за краще використовувати імуносупресивну терапію як лікування першої лінії для людей у віці старше 30-40 років (тому що вони з працею можуть переносити процедуру). Результат трансплантації кісткового мозку залежить від віку пацієнта і залежить від наявності сумісного донора.
Фармакологічна терапія апластичної анемії передбачає придушення імунної системи і часто включає короткий цикл глобулінів проти лімфоцитів (АЛГ) або антитімоцитів (АТГ), в поєднанні з декількома місяцями лікування циклоспорином для модулювання імунної системи. Цей терапевтичний протокол викликає відповіді приблизно в 75% випадків. Кортикостероїди можуть знадобитися для контролю алергічних реакцій ATG, в той час як деякі препарати, що стимулюють кровотворення, включаючи G-CSF (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор), часто використовуються в поєднанні з імуносупресивної терапією для стимулювання відновлення гемопоетичних захворювань.
прогноз
Перебіг захворювання важко передбачити. Прогноз при важких нелікованих захворюваннях у більшості випадків є поганим, тоді як припинення токсичного контакту може бути достатнім для вирішення більш легких випадків. На щастя, терапія може ефективно контролювати анемію, якщо вона розпочалася оперативно, а лікування імуносупресивними препаратами або трансплантацією кісткового мозку гарантує середню 5-річну виживаність близько 70% пацієнтів. Виживаність після трансплантації кісткового мозку більш сприятлива для молодих суб'єктів віком до 20 років.
Рецидиви звичайні і пацієнт повинен проходити регулярні медичні перевірки, щоб визначити, чи він ще перебуває в стані ремісії. Рецидив після лікування АТГ / циклоспорином іноді можна контролювати, повторюючи терапевтичний цикл.
У деяких хворих з апластичною анемією розвивається пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ, хронічна гемолітична анемія з тромбоцитопенією та / або нейтропенією). Початок ПНГ можна інтерпретувати як механізм подолання руйнування мікро-середовища кісткового мозку, опосередкованого імунною системою.
Важка апластична анемія може перерости в мієлодиспластичні синдроми і лейкемію.
