Метою медикаментозної терапії хворобою Паркінсона є заміщення дефіциту дофаміну на рівні стриатума шляхом імітації фізіологічної стимуляції. Відомо, що основне лікування полягає у введенні леводопи, що має функцію підвищення концентрації дофаміну в мозку .
Позитивні ефекти леводопи орієнтовані на моторні симптоми захворювання, але часто цей препарат відповідає за початок дискінезій, обговорених вище. Ось чому ми схильні максимально відкладати лікування леводопою.
На жаль, і сьогодні терапевтичні засоби для лікування хвороби Паркінсона є симптоматичними і не можуть призвести до ремісії захворювання.
наркотики
Дізнатися більше: Ліки для лікування хвороби Паркінсона
Найбільш використовувані препарати будуть описані нижче:
- Леводопа : (L-3, 4-дигідроксифенілаланін або L-допа), є фізіологічним попередником дофаміну і з цієї причини здатний поліпшити симптоми хвороби Паркінсона. На жаль, моторні та недвижучі побічні ефекти сильно обмежують його терапевтичний потенціал. Незважаючи на все, після 40 років клінічного застосування, він все ще є оптимальним лікуванням хвороби Паркінсона. Зазвичай його вводять перорально, а частина його поглинання відбувається на проксимальному рівні дванадцятипалої кишки, з якої, завдяки активній транспортній системі, вона досягає кровотоку. Для дифузії в центральну нервову систему леводопа повинна перетнути гематоенцефалічний бар'єр. Це допускається залежною від натрію насиченою транспортною системою, загальною для інших ароматичних амінокислот.
Ступінь абсорбції кишечника залежить від типу використовуваної композиції (таблетки або рідкої форми), а також від ступеня наповнення та спорожнення шлунка. Існують обмежуючі фактори, які можуть негативно впливати на проходження препарату в центральну нервову систему, таку як багаті білком їжі (через конкуренцію, яка може бути встановлена між іншими амінокислотами, присутніми в кишечнику і леводопі). Іншими обмежуючими факторами можуть бути, наприклад, фізична активність, оскільки вона знижує мезентеріальний кровотік, вік індивідуума (наприклад, у літніх, леводопа більш абсорбується) і швидкість транзиту таблеток на рівні кишечника. Нарешті, знижена швидкість спорожнення шлунка і застосування антихолінергічних препаратів викликають затримку в досягненні плазмового рівня леводопи.
Після абсорбції леводопа швидко зникає з кровотоку і в основному метаболізується на периферичному рівні дофа-декарбоксилазами, які виявляються в печінці, кишечнику і капілярах. Зараз відомо, що, на відміну від L-допа, допамін не здатний переходити гематоенцефалічний бар'єр через його хімічну структуру. Тому, залишаючись на периферійному рівні, він викликає побічні ефекти, такі як нудота, блювота і ортостатична гіпотензія. Це призводить до збільшення дози леводопи з метою отримання терапевтичної користі.
Для подолання цієї проблеми сформульовані периферичні інгібітори допа-декарбоксилази, такі як безеразид і карбідопа, які необхідно вводити в комбінації з леводопою для поліпшення всмоктування і проходження в центральну нервову систему. Таким чином, ці інгібітори дозволяють знизити добову дозу використовуваного лікарського засобу. Оскільки тільки 1-3% введеної леводопи здатна досягти центральної нервової системи (де вона перетворюється на дофамін), кількість, доступна для виконання його дії на рівні стриатуму, дуже мала; Тому препарати повільного вивільнення були сформульовані для поліпшення фармакологічних властивостей лікарського засобу. Ці склади дозволяють підтримувати максимально стабільні рівні дофаміну в стриатах і знижувати моторні флуктуації у пацієнтів, які страждають хворобою Паркінсона. Головною перевагою цих препаратів з повільним вивільненням є те, що вони збільшують дію препарату та покращують нічну та ранкову рухливість. Дві основні препарати з повільним вивільненням - це Madopar ®, що складається з леводопи і безеразиду в співвідношенні 4: 1, і Sinemet ®, який замість цього містить асоціацію леводопи і карбідопи у співвідношенні з 4: 1.
Існують також препарати, що мають швидке поглинання подібно диспергируемому мадопару, розчинному у воді. Він швидко досягає місця поглинання і дозволяє вирішувати так звані "пробійні" періоди. Одним з переваг, які пропонує цей тип препарату, є той факт, що він може бути використаний у пацієнтів з проблемами ковтання, і дає швидку реакцію.
Інші типи лікарських форм, за допомогою яких можна вводити леводопу, можуть варіюватися від пацієнта до пацієнта залежно від несприятливих ефектів, які дає індивідуум. Нагадаємо, що недавно був запатентований фармацевтичний препарат, який дозволяє трансдермальне введення леводопи . Цей препарат міг би забезпечити безперервне проникнення лікарського засобу через шкіру, роблячи його концентрацію стабільною на рівні кровообігу і тим самим подолаючи межі, обумовлені не-безперервним введенням леводопи.
Особа, що страждає хворобою Паркінсона після лікування леводопою, проводить початковий період, який називається « медовий місяць », який триває від 2 до 5 років, де терапія майже повністю контролює симптоми, а індивід відіграє майже нормальний спосіб життя. Насправді, препарат є ефективним у будь-якого хворого на хворобу Паркінсона, незалежно від тривалості, тяжкості і віку початку захворювання. Згодом, однак, відбувається фаза, в якій спостерігається зниження ефективності леводопи, отже, спостерігається загострення симптомів захворювання. Однак, навіть сьогодні, у порівнянні з іншими доступними допамінергічними терапіями, замісна допамінова терапія леводопою пов'язана з більшим поліпшенням моторної функції і більшим уповільненням прогресування інвалідності. Крім того, леводопа є одним з найбільш переносимих препаратів, особливо у осіб похилого віку.
Іншим класом препаратів, що застосовуються при лікуванні хвороби Паркінсона, є агоністи дофаміну, які безпосередньо стимулюють дофамінові рецептори, розташовані на рівні постсинапсу, без попереднього перетворення в допамін. Ці препарати представлені гетерогенною групою молекул, розділеними за своєю хімічною структурою на дві підгрупи, ерголініки та неерголініки . Побачте їх детально.
- Бромокриптин, відомий за комерційною назвою PARLODEL ®: це алкалоїд ерготаміну, який, головним чином, стимулює рецептори D2, серотонінергічний і норадренергічний стовбур мозку. Застосування даного препарату відбувається перорально, характеризується швидким всмоктуванням; виведення відбувається в жовч. Одноразова доза бромокриптину достатня для досягнення клінічного поліпшення у пацієнта через 30-60 хвилин після введення. Отже, він є ефективним препаратом як при низьких, так і при високих дозах, проте прояв побічних ефектів залежить від дози. Серед найбільш частих побічних ефектів бромокриптину спостерігаються нудота, блювота, ортостатична гіпотензія, галюцинації, ментальна плутанина, вазоспазм на кінцівках. У порівнянні з монотерапією кращим є його застосування в комбінації з леводопою.
- Lisuride (DOPERGIN ®, CUVALIT ®): водорозчинний алкалоїд ерголінового алкалоїду, який стимулює постсинаптичні рецептори D2 в смугастому тілі. Він також діє як частковий антагоніст D1 і від слабкого агоніста до постсинаптичного 5HT. Також в даному випадку забезпечується пероральне введення і лікарський засіб характеризується хорошим поглинанням. Ефект триває 2-4 години. Лизурид застосовується перорально як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими лікарськими засобами і є дуже ефективним у зниженні симптомів хвороби Паркінсона, включаючи тремор. Лізурід можна також використовувати підшкірно або внутрішньовенно, досягаючи зниження рухових коливань і побічних ефектів.
Хоча присутність пресинаптичного дофаміну необхідна для дії бромокриптину, дія лізуріду є незалежною.
- Перголід (NOPAR®): напівсинтетичне похідне ерголіна, структурно схоже з бромокриптином, але з великою тривалістю дії (більше 16 годин). Перголід стимулює D2 і слабко також D1, і це підвищує його ефективність, оскільки має позитивний вплив на моторні флуктуації. Однак з плином часу перголід втрачає ефективність, можливо, через механізм понижуючої регуляції дофамінергічних рецепторів.
- Каберголін (CABASER®, DOSTINEX®): ерголіновий агоніст рецепторів D2 і D1 і слабкий агоніст 5HT рецептора. Він має період напіврозпаду від 24 до 65 годин, тому перевага полягала б у підтримці постійного та тривалого рівня лікарського засобу. Застосування для орального введення, при якому спостерігається хороша абсорбція на шлунково-кишковому рівні. Було виявлено, що це особливо корисно, коли дається в комбінації з леводопою, оскільки разом ці два препарати викликають зниження періоду «вимкнення» і є особливо корисними на стадії розвитку хвороби Паркінсона. Також спостерігалося, що при монотерапії вона ефективна на ранніх стадіях захворювання, хоча через п'ять років приблизно 64% пацієнтів вимагають застосування каберголіну в комбінації з леводопою.
- Апоморфін : селективний агоніст рецепторів D1 і D2. З ним пов'язане введення підшкірного або внутрішньовенного введення і невеликі дози леводопи. Він має період напіввиведення 40-50 хвилин, ефект відбувається швидко і триває 45-90 хвилин. Апоморфін також використовується для клінічних тестів для діагностики паркінсонічних синдромів. На початку терапії можуть виникати побічні ефекти, такі як нудота, блювота, сонливість і гіпотензія, тому вона зазвичай використовується в комбінації з домперидоном, селективним антагоністом периферичних рецепторів D2.
- Ропінірол (REQUIP ®): потужний селективний агоніст рецепторів D2 і D3, з періодом напіввиведення близько шести годин. Досягає концентрації в плазмі протягом 90 хвилин. Пероральне поглинання є швидким і препарат має біодоступність 55%, оскільки він піддається метаболізму першого проходу печінки. Вона дуже добре переноситься і ефективна як на ранніх стадіях, де її застосовують самостійно або в просунутих стадіях хвороби Паркінсона, де її застосовують у комбінації з леводопою.
- Праміпексол (MIRAPEX ®): селективний агоніст для D3-рецепторів. Застосовується перорально і має гарну шлунково-кишкову абсорбцію. Цей препарат має період напіврозпаду 8-12 годин і біодоступність понад 90%. Терапія на базі леводопи і праміпексолу на просунутих стадіях захворювання індукує зменшення хвороби Паркінсона на 27-30%. Хоча препарат має хорошу переносимість, можуть виникати різні побічні ефекти, такі як сонливість, нудота, гіпотензія і галюцинації.
Також було показано, що деякі агоністи дофаміну, здається, мають нейропротекторні властивості, на практиці вони, здається, уповільнюють прогресування нейродегенерації, але не усувають причини захворювання.
На закінчення, препарати дофамін-агоністів є помірною ефективністю і уповільнюють моторні симптоми. Проблема визначається тим, що вони викликають побічні ефекти, такі як шлунково-кишкові, серцево-судинні, фіброз, сонливість і, в порівнянні з леводопою, більшу частоту психіатричних проблем. Було відмічено, що застосування таких препаратів, здається, пов'язане з порушеннями імпульсного контролю, такими як патологічна азартна гра, гіперсексуальність і розлад переїдання, які відбуваються приблизно в 13-17% пацієнтів, які використовують цю терапію. З цієї причини лікування починається з низьких доз і потім поступово переходить до більш високих доз.
Серед препаратів для лікування хвороби Паркінсона також знайдені інгібітори моноаміноксидази . МАО (моноаміно-оксидази) є ферментами, розташованими у зовнішній мембрані мітохондрій, які мають функцію каталізування окислювального дезамінування екзогенних і ендогенних амінів, включаючи дофамін, серотонін і норадреналін. МАО можуть існувати в 2 ізоформах: МАО-А, розташованих в адренергічних і серотонінергічних нервових закінченнях як на центральному, так і на периферичному рівні, і МАО-В, що складаються з ізоферментів, більш виражених в мозку і в базальних гангліях. Вони мають функцію перетворення дофаміну в неактивну 3, 4-дигидроксифенилуксусную кислоту. Тому зниження катаболізму дофаміну МАО може викликати збільшення дофамінергічного тонусу. Зокрема, селективні інгібітори ізоформи МАО-В є кращими для лікування хвороби Паркінсона. Крім того, було також показано, що інгібування цих ізоферментів знижує утворення пероксидів, що відбуваються внаслідок метаболізму дофаміну, а також виробництво вільних радикалів і окислювального стресу на рівні чорної речовини.
Не вдаючись до деталей, найбільш часто використовувані в якості інгібіторів МАО-В препарати є:
- селегілін, DEPRENYL ®, JUMEX ®. Показано, що селегілін затримує прогресування хвороби Паркінсона, дозволяючи зменшити необхідну дозу леводопи. Він також ефективний проти моторних симптомів на ранніх стадіях захворювання. Однак поліпшення не триває з часом.
- Разагілін, лікарський засіб, який також показав нейропротекторну дію, а не через інгібування МАО-В.
Іншу категорію препаратів, що застосовуються при хворобі Паркінсона, дають інгібітори катехол-О-метилтрансферази (СОМТ), повсюдні ферменти в організмі, розташовані переважно в цитоплазмі і в плазматичній мембрані постсинаптичних клітин. СОМТ беруть участь у центральному метаболізмі дофаміну і в периферичному леводопі, тому їх інгібування визначає значне збільшення периферичних і центральних рівнів L-ДОФА і блоку центрального катаболізму допаміну.
Інгібітори СОМТ використовуються в лікуванні пацієнтів з хворобою Паркінсона, які мають плаваючу реакцію на леводопу через їх здатність підтримувати більш стабільні рівні дофаміну в плазмі. Серед них Entacapone або COMTAN ® і Tolcapone або TASMAR®.
Дефіцит дофаміну, характерний для хвороби Паркінсона, викликає холінергічну гіперактивність. З цієї причини антихолінергічні препарати були першими препаратами, які використовувалися для лікування моторних дефіцитів, пов'язаних з цим захворюванням. Дія цих препаратів, здається, корелює з дисбалансом, який створюється між ацетилхоліном і дофаміном в смугастому тілі. Однак ці препарати мають скромну клінічну ефективність, переважно спрямовану на м'язову ригідність і тремор, при цьому вони демонструють досить поганий ефект щодо акінезії і на рівні структурних порушень. Серед найбільш використовуваних антихолінергіків, ми згадуємо ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® та KEMADRIN®.
Антагоністи глутамату також вивчалися як потенційні препарати для лікування хвороби Паркінсона. Фактично, втрата дофаміну, що виникає при захворюванні, також може викликати глутаматергічну гіперактивність в NMDA і не-NMDA рецепторах, розташованих в базальних гангліях. Ця гіперактивність впливає на моторний дефіцит хвороби Паркінсона. Серед цих препаратів ми знаходимо амантадин або MANTADAN ®, який працює шляхом блокування рецепторів глутаматного NMDA і стимулювання вивільнення дофаміну.
Нарешті, було показано, що в базальних гангліях рецептори аденозину і дофаміну взаємодіють протилежним чином, так що, блокуючи аденозинові рецептори типу А2А, посилюється дофамінова реакція. Також було виявлено, що рецептори А2А локалізовані з допамінергічними рецепторами типу D2 у смугасто-блідих нейронах. Тому для лікування хвороби Паркінсона запропоновано антагоністи рецепторів А2А (гистрадифиллин).
