Хіміотерапевтичні препарати

Класи препаратів, що застосовуються при хіміотерапії

Хіміотерапія використовує різні типи лікарських засобів, які відрізняються за цільовим (цільовим) і механізмом дії. Виходячи з цих двох критеріїв, хіміотерапевтичні препарати можна класифікувати наступним чином:

Алкилирующие агенти: ці сполуки діють шляхом утворення зв'язків з ДНК, які запобігають їх реплікації і, вдруге, змінюють їх транскрипцію в РНК. Таким чином вони викликають блокування синтезу білка і клітина зазнає запрограмований механізм смерті, який називається апоптоз .
Алкилирующие агенти є дозозалежними, тобто відсоток ракових клітин, які гинуть, прямо пропорційний кількості використовуваного препарату.
Вони є частиною цієї категорії:
- азотисті гірчиці : такі як хлорамбуцил і мелфалан, використані, відповідно, при лікуванні лейкемії і мієломи;
- нітрозмішки : подібно кармустину і ломустину, що використовуються при лікуванні пухлин головного мозку і лімфоми Ходжкіна;
- похідні платини : такі як цисплатин, що використовуються при лікуванні раку яєчників, яєчок і прогресуючого сечового міхура.
Антиметаболіти : ці препарати заважають синтезу ДНК, пригнічуючи утворення нуклеотидів (одиниць, які його утворюють). Якщо нуклеотидні проміжні продукти не можуть бути синтезовані, синтез ДНК постійно переривається і припиняється ріст пухлини. Крім того, багато з цих молекул мають структуру, дуже схожу на структуру ендогенних нуклеотидів (нормальні нуклеотиди, наявні в клітці) і можуть замінити їх у новій ланцюгу ДНК, запобігаючи їх правильному формуванню. Вони є частиною цієї категорії:
- 5-фторурацил, що використовується при лікуванні раку товстої кишки і шлунка;
- метотрексат, інгібітор синтезу фолієвої кислоти, застосовуваний при лікуванні молочної залози, голови, шиї і деяких видів раку легенів і неходжкінської лімфоми.
Антимітотичні агенти : ці препарати діють під час фази поділу клітини ( мітоз ), зокрема у фазі, в якій знову синтезована ДНК повинна розділятися між двома дочірніми клітинами. Розподіл генетичного матеріалу між клітинами відбувається завдяки мітотичному веретену, складній структурі, що складається з конкретних білків, званих мікротрубочками .
Багато з цих препаратів отримані з природних молекул, які були виділені з рослин вперше. Найбільш відомими класами препаратів, що відносяться до цієї категорії, є алкалоїди і танкани.
- Алкалоїди Vinca діють шляхом запобігання утворення мікротрубочок і вищезгаданого мітотичного веретена; вони можуть бути як природного, так і синтетичного походження. Серед тих, що мають природне походження - вінкристин і вінбластин, вперше виділені з Catharantus roseus (інакше відомий як мадагаскарський барвінок).
  Вінкристин застосовують при лікуванні гострих лейкозів та різних типів Ходжкіна і неходжкінських лімфом; Вінбластин корисний при лікуванні прогресуючої карциноми яєчок і саркоми Капоші.
  Серед синтетичних похідних є винорелбін, що використовується - окремо або в комбінації з цисплатином - для лікування недрібноклітинного раку легенів.
- Таксани, з іншого боку, мають протилежну активність, тобто вони запобігають розбирання мікротрубочок і мітотичного веретена. Частиною цього класу є природна молекула паклітакселу, вперше виділена з кори тихоокеанської хвойної породи ( Taxus brevifolia ); Застосовується при лікуванні раку молочної залози, легенів і яєчників.
  Його напівсинтетичним похідним є доцетаксел, що застосовується проти раку молочної залози, легенів і простати.
Інгібітори топоізомерази I і II: топоізомерази I і II є ферментами, які відіграють фундаментальну роль у намотуванні і проведенні подвійної спіралі ДНК під час транскрипції або реплікації.
До цієї категорії препаратів відносяться епіподофілотоксини, які є напівсинтетичними похідними подофілотоксину, молекули, що витягуються з висушених коренів рослини Podophyllum peltatum .
Епіподофілотоксини інгібують топоізомерази типу II (тобто вони перешкоджають нормальному функціонуванню). Серед цих молекул виділяється етопозид, що застосовується при лікуванні раку легенів і лімфоми Беркітта.
Топоізомераза І типу замість цього інгібується кампотецином . Родоначальником цього класу препаратів є молекула природного кампотецину, що вперше виділена з кори Camptotheca acuminata . Дослідження, проведені на цій молекулі, призвели до синтезу його напівсинтетичних похідних, включаючи топотекан, що використовуються при лікуванні раку яєчників і дрібноклітинного раку легенів, коли лікування першої лінії малоефективне.
Цитотоксичні антибіотики : антибіотики, що використовуються в хіміотерапії, здатні блокувати мутації ДНК, що індукують транскрипцію, в межах однієї і / або інгібуючої фундаментальних ферментів, що беруть участь у процесі її реплікації.
Антрацикліни є частиною цієї категорії, включаючи доксорубіцин і даунорубіцин.
Доксорубіцин застосовують для лікування гематологічних пухлин, пухлин у грудях, яєчниках, сечовому міхурі, шлунку та щитовидної залози.
Даунорубіцин використовується для лікування лімфоцитарних і нелімфоцитарних лейкозів.
Механізми, за допомогою яких діють антрацикліни, є множинними, оскільки вони здатні інтеркалювати (вставляти) в подвійну нитку ДНК, генеруючи високореактивні вільні радикали, які пошкоджують молекули, присутні в клітинах, і пригнічують. тип II топоізомеразу.
Іншими цитотоксичними антибіотиками, що використовуються в хіміотерапії, є актиноміцин, блеоміцин і мітоміцин.
- Актиноміцин являє собою складну молекулу, здатну інтеркалювати ДНК, що запобігає синтезу РНК. Застосовується при лікуванні пухлини Вільмса (або нейробластоми, типу пухлини наднирників), раку яєчка і рабдоміосаркомі (злоякісна пухлина, що розвивається в сполучних тканинах).
- Блеоміцин є природною молекулою, вперше виділеною з бактерії Streptomyces verticillus . Він здатний як вставляти себе в ДНК, так і пошкоджувати її завдяки утворенню надзвичайно реактивних вільних радикалів. Застосовується для лікування лімфоми Ходжкіна.
- Мітоміцин виконує ту ж функцію, що і алкілуючі агенти: тому він встановлює зв'язки з ДНК, запобігаючи реплікації; причому він здатний продукувати цитотоксичні вільні радикали. Застосовується при лікуванні раку шлунка, підшлункової залози і сечового міхура.

Інші хіміотерапевтичні підходи

Гормональна терапія

Гормони використовуються, насамперед, для новоутворень, які зачіпають чутливі органи і тканини. Прикладами цих захворювань є естрогензалежний рак молочної залози, рак ендометрію і метастатичний рак передміхурової залози, зростання яких залежить від наявності статевих гормонів.

Антиестрогени (наприклад, тамоксифен), прогестагени (наприклад, мегестрол ацетат) і антиандрогени (наприклад, флутамід) використовуються для лікування гормонально-залежних пухлин і часто використовуються після операції, променевої терапії та / або іншої хіміотерапії.

Глюкокортикоїди (такі як преднізон і метилпреднізолон) зазвичай вводять разом з протираковими засобами для придушення лімфоцитарної активності і спроби збільшити ймовірність успіху в лікуванні лейкемії та лімфоми.

В інших випадках гормони можуть використовуватися як носії (тобто як носій) для протипухлинних препаратів; це приклад естрамустину . Цей препарат походить від об'єднання азотного іприту ( алкилирующего агента ) з гормоном естрадіолу; останній використовується в якості вектора для забезпечення того, що лікарський засіб розподілено, вибірково і специфічно, в тканині передміхурової залози. Естрамустин використовується для паліативного догляду за прогресуючим раком передміхурової залози.

Ферментативна терапія

Цей тип підходу передбачає прийняття ферментних добавок як альтернативної форми лікування раку. Однак немає чітких наукових доказів, які б довели ефективність цієї терапії.

Ферменти є спеціальними природними білками, що виробляються клітинами, необхідними для метаболічних процесів, що відбуваються в організмі.

Першим, хто запровадив цей тип підходу, був шотландський ембріолог Джон Бірд в 1906 році, який запропонував використовувати панкреатичні ферменти для лікування раку підшлункової залози.

Згодом були проведені різні дослідження, як в Америці, так і в Європі, але жодна з них не змогла продемонструвати реальну ефективність терапії.

Виняток представляється введенням L-аспарагінази (ферменту, здатного метаболізувати амінокислоту аспарагін). Цей препарат був схвалений для застосування в якості доповнення до іншої хіміотерапевтичної терапії.

Екзогенний аспарагін (не продукується організмом, але приймається, наприклад, з їжею) є незамінною амінокислотою для росту злоякісних клітин лімфоцитарного лейкемії, оскільки у них немає ферментів, необхідних для його синтезу. Здорові клітини, з іншого боку, володіють усіма ферментами, необхідними для його синтезу.

Терапевтична стратегія полягає у введенні ферменту L-аспарагінази, який деградує екзогенний аспарагін, таким чином позбавляючи пухлинні клітини молекули, необхідної для них. Здорові клітини, з іншого боку, здатні виробляти її самостійно, витримують терапію.

Майбутні перспективи

Через численні та важливі побічні ефекти, викликані хіміотерапією та частіше розвивається стійкість до лікування раковими клітинами, пошук нових та інноваційних ліків постійно зростає.

Метою дослідження є отримання препаратів, які специфічно і вибірково ефективні для злоякісних клітин, і які не підлягають феномену резистентності до багатьох лікарських засобів.

У зв'язку з цим особливий інтерес представляють так звані гібридні препарати . Ці препарати складаються з однієї молекули, отриманої шляхом зв'язування разом двох або більше лікарських засобів, які всі володіють, або лише деякою, протипухлинною активністю. Потенційні переваги, порівняно з комбінованою протипухлинною хіміотерапією на основі коктейлів, можуть бути:

Можливе зниження токсичності;
Краще націлювання одного або декількох компонентів на терапевтичну мішень (мішень протиракової терапії), завдяки характеристикам одного з елементів, що входять до складу гібридного препарату;
Можливе інгібування початку хіміотерапії, при збереженні активності кожного окремого компонента;
Краще схильність пацієнта, який повинен приймати менше лікарських спеціальностей.