Гени, що беруть участь у шизофренії
В даний час гени, що беруть участь у шизофренії, є COMT (катекол-O-метилтрансфераза; NRG1 (нейрегулін 1) і DISC 1 (порушений при шизофренії 1).
- COMT - ген, який кодує фермент, який деградує катехоламіни. Вона виражається у високих концентраціях у префронтальній корі та в гіпокампі, більш конкретно в позасинаптичному просторі. Оскільки на рівні префронтальної кори транспортерів для нейромедіатора дофаміну мало, було висунуто гіпотезу, що СОМТ має функцію компенсації дофаміну в префронтальній корі. Деякі дослідження також показали, що поліморфізм одного нуклеотиду на гені COMT викликає зниження активності ферменту в мозку і лімфоцитах. Це зниження активності ферменту призводить до більш високого рівня дофаміну в префронтальній корі.
- NRG1 і його рецептор ERB4 відіграють дуже важливу роль у процесі розвитку центральної нервової системи. Зокрема, вони, здається, важливі для форми ГАМКергічних інтернейронів, що містять парвальбумін. Мало того, що в постнатальному періоді було видно, що NRG1 відіграє важливу роль у пластичності глутаматергічних синапсів і також бере участь у диференціації олігодендроцитів.
- DISC1 є якірним білком з безліччю функцій. Вона бере участь у таких процесах, як проліферація нейронних попередників, диференціація і дендритне розведення. На рівні префронтальної кори він впливає на вербальну плинність.
Аномалії центральної нервової системи
Окрім описаних генетичних змін, спостерігалося також, що у церебрального рівня особи, уражені шизофренією, мають зміни в структурі та функціонуванні.
- Пірамідальні нейрони представляють близько 75% нейронів кори. Це нейрони, які використовують глутамат, збуджуючий нейротрансмітер, важливий для правильного виконання когнітивних функцій. Численні дослідження показали наявність анатомічних змін на рівні цих нейронів; наприклад, у хворих на шизофренію спостерігалося зниження дендритних шипів, коротші дендрити і погана розведення в порівнянні зі здоровим суб'єктом. Це призвело до гіпотези про те, що індивідуум, який страждає шизофренією, має зниження збудливих входів, а отже, і зміну рівня глутаматної системи.
- GABAergic interneurons, які використовують GABA, інгібуючий нейромедіатор, становлять близько 25% нейронів кори. Вони регулюють активність пірамідних нейронів. В даний час відомо, що при шизофренії спостерігається зміна ГАМКергічних інгібіторних нейронів в корі. Зокрема, зафіксовано зниження рівнів GAD67, основного ферменту, який синтезує ГАМК.
- Аксони, що походять з нейронів таламуса і з дофамінергічних нейронів середнього мозку, модулюють активність пірамідних нейронів і ГАМК-ергічних інтернейронів. Було показано, що шизофренічні індивідууми показують зниження дофамінергічного сигналу, що може бути обумовлено або зменшенням кількості аксонів, або зменшеним синтезом дофаміну, а також зменшення доступності дофаміну може залежати від зміни. на рівні генів СОМТ, відповідальних за рівень дофаміну в корі.
Оскільки дефіцит, пов'язаний з робочою пам'яттю, здається особливою особливістю даної патології, логічно, що спроба зрозуміти природу змін, що впливають на нейрональні схеми в корі, може бути корисною для ідентифікації нових цілей молекул.
Нещодавно, на додаток до класичних нейромедіаторних систем, згаданих вище, було показано, що інші сигнальні системи також можуть бути змінені при шизофренії. Серед них, шлях хінуреніну, що відповідає за синтез кислоти хінурену, мабуть, відіграє важливу роль. Дійсно, було показано, що квінуренова кислота присутній у високих концентраціях у мозку людей з шизофренією.
Кинуренова кислота
Кинуренова кислота є продуктом, що походить від метаболізму амінокислоти триптофану, має нейроінгібіторну дію в центральній нервовій системі і бере участь у деяких нейродегенеративних захворюваннях. Численні дослідження показують, що препарати, здатні знизити високий рівень хінуренінової кислоти, що міститься в мозку хворих на шизофренію, можуть поєднуватися з поточним режимом антипсихотичного лікування для лікування когнітивних розладів цього розладу. Дійсно, було показано, що антипсихотики здатні діяти на позитивні симптоми, такі як галюцинації і марення, але не здатні діяти на когнітивний дефіцит. Є багато сподівань на цю нову терапевтичну стратегію, яка включає в себе хінуренова кислота. Фактично є дослідження, проведені на тваринних моделях, в яких когнітивні здібності були перевірені після обробки хинуреновой кислотою. З цих досліджень з'ясувалося, що тільки 28% тварин, у яких перевиробництво хинуреновой кислоти було індуковано, не змогли вирішити проблеми, які контрольні тварини легко вирішували.
