ифосфамид

Ифосфамид є протираковим препаратом, що належить до класу алкілуючих агентів. Її структура подібна до структури циклофосфаміду, але в ній є відмінності щодо спектру та протипухлинної активності.

Ифосфамид - хімічна структура

Показання до застосування

Для чого він використовує

Він призначений для лікування багатьох видів раку, таких як:

Рак яєчка;
Рак легенів;
Ходжкіна і неходжкінські лімфоми;
остеосаркоми;
Рак сечового міхура;
Саркома м'яких тканин;
Рак яєчників і шийки матки;
Рак молочної залози;
Карцинома підшлункової залози;
Гіпернефроми.

У високих дозах іфосфамід використовується для підготовчої терапії для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (клітини-попередники, з яких походять клітини крові).

попередження

Фосфамід повинен призначатися під суворим контролем лікаря, який спеціалізується на застосуванні протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів.

Оскільки ифосфамид викликає пригнічення імунної системи, пацієнти, які отримують ліки, більш схильні до ризику інфікування та розвитку латентних інфекцій.

Iphosphamide має нейротоксичність, тому пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом і - у разі розвитку енцефалопатії - припинення лікування.

Через нефротоксичності (токсичності для нирок) і уротоксичності (токсичності у сечовивідних шляхах) фосфаміду ці функції слід контролювати у пацієнтів до, під час і після лікування препаратом.

Через кардіотоксичність слід застосовувати обережність при застосуванні ифосфамида пацієнтам з наявною серцевою дисфункцією.

Іфосфамід є проліки, тобто для здійснення його цитотоксичної дії (токсичної для клітин) він повинен спочатку активуватися через метаболізм печінки. Ця активація передбачає утворення так званих активних метаболітів ефосфаміду, які здійснюють протипухлинну активність.

У пацієнтів із зменшеною функцією печінки активація лікарського засобу може бути значно зменшена, що призводить до зниження терапевтичної ефективності.

взаємодії

Введення іфосфаміду в поєднанні з препаратами, які можуть збільшити тяжкість токсичних ефектів, вимагає ретельної оцінки - на індивідуальній основі - очікуваних переваг і ризиків.

Можливе збільшення гематотоксичності (токсичності для клітин крові) та / або імуносупресії після одночасного введення іфосфаміду та інших препаратів, таких як:

Інгібітори АПФ, лікарські засоби, що застосовуються для лікування гіпертензії;
Цисплатин і карбоплатин, протипухлинні препарати;
Натализумаб, моноклональне антитіло, що використовується при лікуванні розсіяного склерозу і хвороби Крона;
Алопуринол, препарат, що використовується для лікування подагри;
Гідрохлортіазид, сечогінний засіб для лікування гіпертонії.

Кардіотоксичність фосфаміду може бути підвищена при одночасному введенні з антрацикліном (антибіотичні препарати з протипухлинною дією) або після лікування променевою терапією в області серця.

Введення аміодарону (антиаритмічного препарату) в комбінації з ифосфамидом може підвищити токсичність легенів.

Ифосфамид може підвищити антикоагулянтну силу варфарину з підвищеним ризиком кровотечі.

Застосування тамоксифену (протипухлинний препарат) під час терапії іфосфамідом може підвищити ризик тромбоемболічних ускладнень.

Нефротоксичність фосфаміду може збільшуватися у разі супутнього прийому:

Карбоплатин і цисплатин ;
Амініглікозидні антибіотики ;
Ацикловір, противірусний препарат;
Амфотерицин В, протигрибковий препарат.

Ризик розвитку геморагічного циститу збільшується, приймаючи іфосфамід одночасно з бусульфаном (протираковим) або якщо він приймається після променевої терапії сечового міхура.

Токсичне вплив на центральну нервову систему, індуковане іфосфамідом, може збільшуватися при одночасному введенні антиеметичних препаратів, транквілізаторів, наркотиків і антигістамінних препаратів .

Супутнє введення іфосфаміду та фермент-індукуючих препаратів може збільшити виробництво токсичних метаболітів. Прикладами таких препаратів є:

Фенобарбітал, барбітурат;
Фенітоїн, примідон і карбамазепін, препарати, що застосовуються при лікуванні епілепсії;
Рифампіцин, бактерицидний антибіотик;
Бензодіазепіни ;
Кортикостероїди ;
Звіробій (або звіробій ), лікарська рослина з антивірусними та антидепресантними властивостями.

Супутнє введення іфосфаміду та інгібіторів цитохрому P3A4 може сприяти утворенню токсичних метаболітів для центральної нервової системи та нирок. Такими інгібіторами є:

Кетоконазол, ітраконазол і флуконазол, протигрибкові препарати;
Сорафеніб, лікарський засіб, схвалений як первинне лікування раку нирки;
Апрепітант, препарат, що використовується для лікування блювоти, індукованої протипухлинною хіміотерапією.

Споживання алкоголю може збільшувати еметичні ефекти, викликані фосфамідом.

Пацієнти, які отримують лікування іфосфамідом, не повинні вживати грейпфрут або його похідні, оскільки цей плід містить речовини, які можуть знизити метаболічну активацію препарату.

Ифосфамид і вакцини

Ифосфамид здатний пригнічувати імунну систему. Це придушення може призвести до зменшення реакції на щеплення. Крім того, пацієнти, вакциновані живими аттенуйованими вірусними вакцинами, можуть розвивати інфекції і відчувати посилені побічні ефекти вакцини.

Побічні ефекти

Иосфамид викликає побічні ефекти, які залежать від різних факторів, таких як тип захворювання, що підлягає лікуванню, кількість введеного препарату і стан пацієнта. Крім того, кожна людина реагує на терапію інакше, тому не сказано, що всі побічні ефекти відбуваються з однаковою інтенсивністю у кожного пацієнта.

Міелосуппрессія

Іфосфам може викликати мієлосупресію, тобто пригнічувати діяльність кісткового мозку. Це призводить до зменшення виробництва клітин крові, що може призвести до:

Анемія (зниження рівня гемоглобіну в крові), основним симптомом настання анемії є відчуття фізичного виснаження ;
Лейкопенія (зниження рівня лейкоцитів) з підвищеною сприйнятливістю до скорочення інфекцій ;
Тромбоцитопения (зниження кількості тромбоцитів) призводить до появи синяків і аномальних кровотеч з підвищеним ризиком кровотечі .

Токсичність на центральну нервову систему

Терапія іфосфамідом може викликати сплутаність, сонливість, галюцинації, психотичну поведінку, судоми і екстрапірамідні симптоми (наприклад, подібні симптоми Паркінсона). У деяких випадках це також може викликати коматозний стан .

У більшості випадків ці симптоми погіршуються через кілька днів після припинення терапії. Однак загоєння не завжди є повним і були випадки, коли цей тип токсичності був смертельним.

Нефротоксичність і уратоксичність

Ифосфамид викликає порушення функції нирок і сечовивідних шляхів. До побічних ефектів, викликаних цими типами токсичності, належать:

Зниження клубочкової фільтрації;
Підвищений сироватковий креатинін;
протеїнурія;
цилиндрурия;
фосфатурия;
глюкозурія;
Гострий некроз канальця;
Гостра та хронічна ниркова недостатність;
Геморагічний цистит;
Інфекції сечовивідних шляхів.

Для зменшення токсичного впливу на нирки, фосфамід може вводитися в комбінації з меркаптоэтансульфонатом натрію (також званим месна ); це з'єднання здатне зв'язувати токсичні метаболіти препарату з нирковими канальцями, зменшуючи при цьому його токсичність.

кардіотоксичність

Іфосфамід викликає серцеву токсичність, яка в деяких випадках є смертельною. Побічними ефектами, викликаними цим типом токсичності, є:

Шлуночкові та надшлуночкові аритмії;
Передсердна тахікардія;
Фібриляція передсердь;
Безшлункова шлуночкова тахікардія;
Токсична кардіоміопатія, що призводить до інфаркту зі скупченням і гіпотензією.

Легенева токсичність

Терапія іфосфамідом може сприяти появі інтерстиціальної пневмонії, фіброзу легенів і дихальної недостатності, в деяких випадках навіть смертельним.

облисіння

Лікування іфосфамідом може призвести до випадіння волосся і волосся в цілому. Цей побічний ефект звичайно зникає після закінчення лікування.

Шлунково-кишкові розлади

Це може викликати нудоту, блювоту та діарею .

Блювота може контролюватися за допомогою антиеметичних препаратів.

Діарею можна лікувати антидіарейними препаратами і треба багато пити, щоб поповнити втрачені рідини.

Крім того, іфосфамід може викликати болі в животі, ентерити, стоматити, запори, коліти і виразки слизової оболонки .

Розлади зору

Терапія іфосфамідом може викликати погіршення зору, кон'юнктивіт і подразнення очей .

Токсичність вуха

Терапія іфосфамідом може викликати глухоту, втрату слуху, запаморочення і дзвін у вухах.

Гепатобіліарні порушення

Це може викликати пошкодження печінки і жовчних шляхів. Серед основних побічних ефектів ми виявляємо порушення функції печінки, гепатит, вено-оклюзивні захворювання печінки та жовтяницю .

Порушення ротової порожнини

Ифосфамид може призвести до появи дрібних виразок ротової порожнини, відчуття сухості в роті і болю . Щоб запобігти цим симптомам, важливо регулярно прибирати багато рідини та чистити зуби м'якою зубною щіткою.

безпліддя

Іфосфамід заважає оогенезу і сперматогенезу і може викликати стерильність у обох статей.

У жінок це може викликати тимчасову або постійну аменорею (переривання менструального циклу). У хлопчиків під час передпухлинної терапії лікування іфосфамідом може викликати олігоспермію або азооспермію (відповідно зменшення або відсутність сперматозоїдів у еякуляті).

канцерогенез

Лікування іфосфамідом може призвести до вторинних пухлин, таких як гостра лейкемія, лімфома, саркома і рак щитовидної залози. Пухлини можуть з'являтися як під час, так і після років припинення хіміотерапії.

Механізм дій

Іфосфамід є проліки, яке повинно бути активоване печінковим метаболізмом для виконання його дії. Як тільки трансформований у свої активні метаболіти, фосфамід зможе виконувати власне цитотоксичну дію.

Фосфамід являє собою алкилирующий агент, здатний переплетення алкільних груп у подвійну нитку ДНК. Таким чином, ДНК зазнає модифікацій, які перешкоджають коректній реплікації клітини, засуджуючи її для проходження процесу запрограмованої загибелі клітин, званої апоптозом .

Режим використання - дозування

Він доступний для ін'єкцій та внутрішньовенної інфузії. Він з'являється як сухий порошок, який перед введенням повинен бути розчинений у відповідному розчиннику. Адміністрація може мати місце:

Через канюлю (тонку трубку), що вставляється у вену руки;
Через центральний венозний катетер, який вставляється підшкірно у вену біля ключиці;
Через лінію PICC ( периферично вбудований центральний катетер ), в цьому випадку катетер вставляється в периферичну вену, як правило, в руку. Ця методика використовується для введення протипухлинних препаратів протягом тривалого часу.

Звичайна доза становить 50-60 мг / кг маси тіла протягом 5 днів поспіль. У будь-якому випадку, дозування встановлюється онкологом згідно з патологією, що підлягає лікуванню, і умовами кожного окремого пацієнта.

У випадку пацієнтів з ослабленим імунітетом, із серцевими, печінковими та / або раніше існуючими порушеннями нирок, може знадобитися коригування дозування лікарського засобу.

Навіть у літніх пацієнтів може знадобитися зменшення введеної дози.

Вагітність і лактація

Ифосфамид може надавати генотоксичні ефекти і завдати шкоди плоду. Тому застосування препарату протипоказано під час вагітності, особливо протягом першого триместру.

Препарат виділяється з грудним молоком і може завдати шкоди новонародженим, таким як панцитопенія і діарея. Тому матері, які отримували препарат, не повинні годувати грудьми.

Фосфамід є мутагенним по відношенню до чоловічих і жіночих статевих клітин; тому пацієнти обох статей, які отримують ліки, повинні вживати адекватних заходів обережності, щоб уникнути вагітності. Заходи безпеки також слід приймати після закінчення хіміотерапії протягом щонайменше шести місяців.