Цисплатин є препаратом хіміотерапії, що належить до класу алкілуючих агентів . Він вважається потужним протипухлинним засобом, настільки, що він включений до переліку основних ліків, складених Всесвітньою організацією охорони здоров'я;
Терапевтичні показання
Цисплатин можна застосовувати окремо або в комбінації з іншими протипухлинними препаратами для лікування різних типів пухлин, включаючи:
- Рак яєчників, розвинений або метастатичний;
- Рак сечового міхура, розвинений або метастатичний;
- Рак яєчка, розвинений або метастатичний;
- Дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легенів, прогресуючий або метастатичний;
- Розширений і метастатичний плоскоклітинний рак голови і шиї.
Цисплатин є особливо ефективним при лікуванні раку яєчка: якщо його застосовують у комбінації з блеоміцином (цитотоксичним антибіотиком) або вінбластином (антимітотичним), то шанси на одужання значно зростають.
Цисплатин також може використовуватися в поєднанні з оже-терапією, особливим типом променевої терапії, що використовує електронні пучки низької енергії для опромінення злоякісних клітин, що складають пухлину.
Проведені дослідження і клінічна ефективність
1. Комбінована терапія з цисплатином при лікуванні передових недрібноклітинних ракових легенів
Цисплатин часто застосовують у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами.
Це дослідження було проведено з метою встановлення ефективності та безпеки комбінованої терапії пеметрекседом, доцетакселом та цисплатином.
Він був виконаний на 97 хворих з розвиненим недрібноклітинним раком легені. Пацієнти були розділені на дві групи; одній групі давали цисплатин у комбінації з пеметрекседом ( антиметаболічним агентом), в той час як іншій групі давали цисплатин у комбінації з доцетакселом ( антимітотичним засобом).
Дослідження показало, що дві терапевтичні стратегії мають однакову ефективність. Однак терапія пеметрекседом і цисплатином показала значно нижчу частоту побічних ефектів - таких як лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, нудота і блювота - порівняно з терапією доцетакселом.
2. Комбінована терапія з цисплатином, фторурацилом та емульсією елемі для лікування раку шлунка.
Елемі є олеорезином, який отримують шляхом висічення стовбура рослин, що належать до сімейства Burseraceae .
У цьому дослідженні 64 пацієнта, які страждають від поширеного раку шлунка, пройшли комбіноване лікування на основі цисплатину та фторурацилу, до якого додавали пероральне введення емульсії. Дослідження показало, що комбінований препарат-емульсія може значно поліпшити лікувальну ефективність терапії без збільшення побічних реакцій. Фактично при терапії цисплатином і фторурацилом однорічна виживаність становила 45%; при додаванні емульсії, однак, виживаність зростає до 56%.
3. Зменшення побічних ефектів, що даються цисплатином після прийому олії Ветивер
Використання цисплатину, незважаючи на його ефективність, обмежене через важкі побічні ефекти, які він викликає.
Метою даного дослідження було вивчення захисних ефектів нафти Vetiver Java . Оцінку проводили на швейцарських мишах-альбіносах, яким призначали ветиверовскую ораль перорально протягом семи днів перед введенням цисплатину. Після цього періоду вводили препарат. Дослідження продемонструвало значне послаблення ниркової токсичності та мієлосупресії, викликаної цисплатином. Таким чином, це дослідження підкреслює цікаві захисні можливості масла Vetiver проти побічних ефектів, викликаних терапією цисплатином.
попередження
Цисплатин слід призначати під пильним наглядом лікаря, який спеціалізується на застосуванні протиракових хіміотерапевтичних засобів.
Препарат упакований в темні пляшки як світлочутливий; тому його слід тримати подалі від світла.
Цисплатин здатний реагувати з металевим алюмінієм з утворенням чорного платинового осаду. Тому препарат слід вводити без застосування голок, шприців і катетерів, що містять алюміній.
До, під час і після всього періоду терапії слід контролювати ниркові, печінкові, гемопоетичні (кількість клітин крові) і сироваткові електроліти (функції кальцію, магнію, натрію, калію).
взаємодії
Застосування цисплатину в поєднанні з іншими нефротоксичними речовинами (тобто токсичними для нирок), такими як, наприклад, цефалоспорини, аміноглікозиди або контрастні речовини, посилює токсичну дію на нирки.
Під час і після лікування цисплатином рекомендується обережно використовувати інші препарати, які виводяться головним чином через нирки.
Супутнє введення ототоксичних препаратів (токсичних для вуха), таких як аміноглікозиди і петлі діуретики, може посилити токсичність цисплатину до вуха.
Іфосфамід ( протираковий алкілуючий агент ) може підвищити ризик втрати слуху через лікування цисплатином.
Супутнє застосування мієлосупресивних засобів або променевої терапії може підвищити миелосупрессивную активність цисплатину.
Якщо цисплатин дається в комбінації з вінбластином або блеоміцином, він може викликати феномен Рейно.
Супутнє введення цисплатину і доцетаксела може викликати нейротоксичні ефекти (токсичні для нервової системи), які є більш серйозними, ніж ті, що викликані одноразовим застосуванням цих двох препаратів.
Ефективність цисплатину може бути знижена шляхом прийому деяких хелатирующих агентів, таких як, наприклад, пеніциламін .
Побічні ефекти
Побічні ефекти, зумовлені введенням цисплатину, можуть змінюватися залежно від введеної дози і в залежності від того, чи застосовується лікарський засіб окремо або в комбінованій хіміотерапії. Більше того, існує велика мінливість відповіді навіть між однією особою та іншою.
Нижче наведено деякі побічні ефекти лікування цисплатином.
нефротоксини
Цисплатин є надзвичайно нефротоксичним (токсичним для нирок), особливо у тих пацієнтів, які вже мали ниркову дисфункцію. Нефротоксичність цисплатину є побічною дією, що обмежує дозу : це означає, що цей тип токсичності зменшує дозу препарату, який може бути наданий пацієнту.
нейротоксичность
Нейротоксичність, викликана цисплатином, є дозозалежною, тобто вона зростає із збільшенням прийому ліків. Вона може проявлятися з настанням парестезії (втрата чутливості до кінцівок або інших областей тіла), арефлексиі (тотальна втрата рефлексів) і втрати проприоцепции, тобто втрати здатності сприймати і розпізнавати положення свого тіла в простір.
Регулярні неврологічні перевірки слід проводити під час і після лікування цисплатином.
ототоксичность
Воно зазвичай відбувається у вигляді шуму у вухах (свистячий, дзижчий, шелест або пульсуючий на вусі) та / або при втраті слуху . Втрата слуху може бути односторонньою або двосторонньою і має тенденцію ставати більш тяжкою при повторних дозах. Немає ефективних методів лікування для запобігання цьому побічному ефекту, який може бути більш вираженим у дітей, ніж у дорослих.
Необхідно проводити ретельну аудіометричну перевірку перед початком терапії цисплатином, а також між однією адміністрацією та іншою.
Міелосуппрессія
Цисплатин може індукувати миелосупрессию, яка сприяє придушенню кісткового мозку . Це придушення призводить до зниженого гемопоезу (зниження синтезу клітин крові).
Зниження синтезу клітин крові може призвести до:
- анемія (зниження кількості гемоглобіну в крові);
- лейкопенія (зменшення кількості лейкоцитів) з подальшою підвищеною сприйнятливістю до інфекції ;
- тромбоцитопенія (зниження кількості тромбоцитів) з підвищеним ризиком кровотечі.
Мієлосупресія - залежний від дози побічний ефект.
Нудота і блювота
Цисплатин є потужним еметогеном (викликає блювоту), і - якщо не дають протиблювотні препарати (антивоміто) - цей побічний ефект майже завжди з'являється.
Як правило, для запобігання цього ефекту антиеметики (такі як, наприклад, ондансентрон ) використовують у комбінації з кортикостероїдами (такими як, наприклад, дексаметазон ).
Електролітичні розлади
Цисплатин може викликати гіпомагніємію, гіпокаліємію і гіпокальціємію, або, відповідно, зниження вмісту магнію, калію і кальцію в крові.
Серцеві порушення
Терапія цисплатином може викликати порушення ритму серця, включаючи брадикардію і тахікардію . Зокрема, ці ефекти спостерігалися при використанні цисплатину в комбінації з іншими цитотоксичними препаратами.
Може виникнути гіпертонія, і в деяких випадках інфаркт міокарда може виникнути навіть через кілька років після закінчення терапії.
Судинні патології
Дуже поширеним є те, що в області, де вводять цисплатин, може виникати флебіт .
Ішемія головного мозку або міокарда може також виникати.
Дихальні розлади
Задишка, дихальна недостатність, а в деяких випадках пневмонія може статися після лікування цисплатином.
Гепато-біліарні порушення
Цисплатин може викликати зміну функції печінки і підвищення рівня трансаміназ у крові (ферментів, що використовуються в якості індикаторів для виявлення можливого ураження печінки) і білірубіну (жовтий пігмент, що міститься в жовчі, продукований катаболізмом гемоглобіну).
Розлади шкіри та підшкірної тканини
Еритема, виразки і висипання можуть виникати в області, де вводили цисплатин. Крім того, може виникнути алопеція .
Механізм дій
Цисплатин - як і всі алкілуючі агенти - здатний утворювати зв'язки з двома нитками, що входять до складу ДНК.
ДНК складається з двох ниток, з'єднаних разом, утворюючи подвійну спіраль.
ДНК складається з безлічі мономерів, званих нуклеотидами. Є 4 типи нуклеотидів: аденін (A), гуанін (G), цитозин (C) і тимін (T), які поєднуються з ексклюзивними парами AT (аденін-тимін) і CG (цитозин-гуанін), що утримуються водневими зв'язками,
Послідовність основ, що присутні вздовж молекули ДНК, несе в собі генетичну інформацію.
Подвійна нитка ДНК складається з чотирьох фундаментальних одиниць, які називаються азотистими основами : ці молекули - цитозин, тимін, аденін і гуанін. Цисплатин виконує свою цитотоксичну дію шляхом зв'язування з атомом азоту, присутнього в структурі гуаніна, але також здатний утворювати зв'язки з аденином. Зв'язування цисплатину з нитками ДНК запобігає його транскрипції і реплікації, засуджуючи клітини до механізму запрограмованої загибелі клітин ( апоптоз ).
Режим використання - дозування
Цисплатин є прозорою, світло-жовтою рідиною. Введення зазвичай проводиться внутрішньовенною інфузією протягом 6-8 годин.
Введена доза цисплатину залежить від типу раку, який передбачається лікувати, і від того, чи застосовується препарат окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами.
монотерапія
Монотерапія цисплатином можна вводити двома різними способами:
- Одинична доза в кількості від 50 до 120 мг / м2 поверхні тіла кожні 3-4 тижні;
- Дози поділяють на величину від 15 до 20 мг / м2 на добу протягом п'яти днів поспіль, кожні 3-4 тижні.
Ці дози можна призначати як дорослим, так і дітям.
Асоціація хіміотерапії
Якщо цисплатин застосовується в комбінованій хіміотерапії, введена доза повинна бути зменшена. Як правило, звичайна доза становить 20 мг / м2 або більше, що вводиться як разова доза, кожні 3-4 тижні.
У разі лікування раку шийки матки цисплатин зазвичай застосовують у поєднанні з променевою терапією. У цьому випадку звичайна введена доза становить 40 мг / м2 на тиждень протягом шести тижнів.
Внаслідок ниркової токсичності цисплатину застосовувана доза повинна бути зменшена у пацієнтів з порушенням функції нирок.
Щоб уникнути або, принаймні, уникнути пошкодження нирок, спричиненого цисплатином, пацієнтів слід гідратувати розчинами, що містять хлориди. Для сприяння продовження екскреції лікарського засобу під час і після терапії можна призначати диуретики сольового або манітолу .
Вагітність і грудне вигодовування
Недостатньо даних про використання цисплатину вагітними жінками, але підозрюється, що це може викликати серйозні вади розвитку.
Проте дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність і трансплацентарну канцерогенність . Тому цисплатин може бути токсичним для плоду при введенні вагітній жінці, тому настійно рекомендується уникати його використання.
Обидві статі повинні вживати запобіжні заходи, щоб уникнути вагітності під час терапії цисплатином і протягом принаймні шести місяців після закінчення терапії.
Оскільки цисплатин також виділяється через грудне молоко, він не рекомендується для годування груддю.
Протипоказання
Застосування цисплатину протипоказано пацієнтам з алергією до самого препарату або до інших сполук, що містять платину.
Цисплатин протипоказаний пацієнтам з мієлосупресією, у хворих з порушенням функції нирок і у зневоднених пацієнтів. Він також протипоказаний хворим з порушенням слуху.
Відкриття цисплатину
Як і багато інших відкриттів, які революціонізували світ хімії та медицини, відкриття цитотоксичної дії цисплатину також відбулося випадково.
Спочатку цисплатин вперше був описаний в 1845 році італійським хіміком Мікеле Пейроном і довгий час був відомий як "хлорид пейрону".
Експеримент проводили на бактеріальних культурах Escherichia coli, інкубованих в культуральному середовищі, що містить хлорид амонію (необхідний для бактеріального росту) всередині камери, що містить два платинових електрода.
Вчені відзначили, що при застосуванні електричного поля реплікація бактерій припинилася. Зростання бактерій не переривалося, але вони не зростали більш нормально, а навпаки. Вчені прийшли до висновку, що, застосовуючи електричне поле, були сформовані хімічні види, які могли б змінити зростання бактерій і блокувати реплікацію. Дослідження Розенберга тривали до тих пір, поки він не зрозумів, що цитотоксична дія пов'язана з утворенням металоорганічного комплексу: цисплатину .
Згодом були проведені численні дослідження для оцінки потенціалу цисплатину при лікуванні пухлин.
У грудні 1978 року Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами Сполучених Штатів затвердило використання цисплатину для лікування раку яєчок і яєчників, а наступного року було схвалено в інших європейських країнах.
