Хоча використовується в однині, термін пеніцилін не відноситься до одного препарату, а до великої групи молекул, що використовуються при лікуванні численних бактеріальних інфекцій.
Відкриття пеніциліну
Відкриття пеніциліну приписують лікар і біолог Олександр Флемінг.
У 1928 році Флемінг провів дослідження деяких патогенних бактерій, культивуючи їх у спеціальних культуральних пластинах. Одна з цих пластинок була забруднена грибком Penicillium notatum (тепер відомий як Penicillium chrysogenum ). Річ, що найбільше вразила Флемінга, полягає не в тому, що гриб вирощувався в культуральному середовищі, а в тому, що він здатний вбивати всі бактерії, які були навколо нього, створюючи ауру гальмування бактеріального росту навколо. до своїх колоній.
Флемінг відразу зрозумів, що антимікробну активність можна віднести до речовини, виробленої цим же грибом, і виділити її в спробі ідентифікувати цю конкретну речовину.
Після декількох спроб Флемінг нарешті вдалося ізолювати від свого гриба своєрідний «сік» і назвав його пеніциліном .
Флемінг вводив свій пеніцилін тваринам, інфікованим тими ж бактеріями, які були чутливі до цієї речовини in vitro, і їм вдалося досягти позитивних результатів. Успіх, досягнутий у тварин, спонукав Флемінга спробувати вживання пеніциліну навіть пацієнтам, які мали інфекції.
У 1929 році Флемінг вирішив опублікувати свої дослідження і результати своїх клінічних випробувань. На жаль, через низку несприятливих обставин і через неможливість очищення пеніциліну таким чином, щоб зробити його придатним для використання в повній безпеці, а також у великих масштабах у чоловіків, цей перспективний антимікробний препарат був відкладений.
Через десять років група англійських хіміків (включаючи Авраама, Ланцюга, Флорі та Хетлі) - після тривалих досліджень і різноманітних спроб - нарешті вдалося ізолювати дорогоцінний антибіотик. У 1941 році клінічні випробування почали встановлювати ефективність і безпеку пеніциліну в людських інфекціях і в 1943 році почали його виробництво у великих масштабах.
Загальна структура пеніцилінів
Пенициллин, отриманий з культур P. notatum, насправді був не єдиною молекулою, а сумішшю різних сполук, які відрізнялися внаслідок деяких варіацій їх хімічної структури. Проведені пізніше дослідження підкреслили цей факт; Крім того, було виявлено, що - шляхом внесення змін до складу культурального середовища - можна отримати різні молекули.
Точніше, було виявлено, що додаванням фенилуксусной кислоти до культурального середовища отримували пеніцилін G (тепер відомий як бензилпеніцилін ). Якщо, з іншого боку, велика кількість феноксиуксусной кислоти була присутня в культуральному середовищі, то був отриманий пеніцилін V (тепер відомий як феноксиметилпеніцилін і вважається родоначальником кислотостійких пеніцилінів).
Також було виявлено, що, усуваючи певні елементи з культурального середовища гриба, головним ядром всіх пеніцилінів може бути: 6-амінопеніліланова кислота (або 6-АПК ).
6-АПК містить у собі фармакофор пеніцилінів, тобто таку частину молекули, яка надає антибіотичну активність цьому типу лікарських засобів. Цей фармакофор являє собою β-лактамное кільце .
Завдяки відкриттю 6-АПА можна було отримати - синтетично - численні нові типи пеніцилінів, деякі з яких досі використовуються в терапії.
Що стосується повністю природних пеніцилінів, то сьогодні в терапії використовуються лише бензилпеніцилін і феноксиметилпеніцилін.
Показання до застосування
Для чого він використовує
Завдяки наявності численних і різних типів молекул, пеніциліни показані для лікування широкого спектру інфекцій, викликаних різними бактеріями, як грампозитивними, так і грамнегативними.
Механізм дій
Пеніциліни проявляють антибіотичну дію шляхом інгібування синтезу пептидоглікану (бактеріальної клітинної стінки).
Пептидоглікан являє собою полімер, що складається з двох паралельних ланцюгів азотованих вуглеводів, з'єднаних між собою поперечними зв'язками між амінокислотними залишками. Ці поперечні зв'язки утворюються завдяки певному ферменту, який називається трансамідазою .
Пеніциліни зв'язуються з трансаммідазою, запобігаючи утворенню вищезгаданих поперечних зв'язків, створюючи тим самим слабкі ділянки в пептидогліканічній структурі, які призводять до лізису клітин і наступної загибелі самої бактеріальної клітини.
Стійкість до пеніциліну
Деякі типи бактерій стійкі до пеніцилінів завдяки продукуванню певного ферменту, β-лактамази . Цей фермент здатний гідролізувати β-лактамное кільце пеніцилінів, інактивуючи їх.
Щоб подолати це явище, пеніциліни можна вводити разом з іншими конкретними типами молекул, інгібіторами β-лактамази . Ці сполуки здатні перешкоджати дії бактеріальних ферментів, тим самим дозволяючи пеніцилінам здійснювати їх терапевтичну дію.
Однак стійкість до антибіотиків викликається не тільки виробництвом цих ферментів бактеріями, але також може бути викликана іншими механізмами.
Ці механізми включають:
- Зміни в структурі антибіотичних мішеней;
- Створення та використання метаболічного шляху, відмінного від того, що інгібується препаратом;
- Таким чином, зміни в проникності клітин для препарату перешкоджають проходженню або адгезії антибіотика до мембрани бактеріальної клітини.
Розвиток резистентності до антибіотиків значно збільшився за останні роки, головним чином через зловживання та зловживання, яке вона робить.
Таким чином, навіть клас молекул, настільки великих і потужних, як і пеніцилінів, ризикує ставати більш непридатними і неефективними щодня завдяки постійному розвитку численних стійких бактеріальних штамів.
Класифікація пеніцилінів
Пеніциліни, як правило, класифікуються відповідно до шляху введення, спектру їх дії та їх хімічних і фізичних характеристик.
Затримка пеніциліну
Ці пеніциліни знаходяться у формі солей і використовуються парентерально.
Сольова форма препарату дозволяє повільне вивільнення всередині тіла після його введення.
Цей тип пеніциліну застосовують, коли тривале вивільнення препарату необхідно для того, щоб підтримувати постійну концентрацію антибіотиків у плазмі протягом часу.
Бензилпеніцилін бензатин і прокаінічний бензилпеніцилін є частиною цієї категорії.
Кислотостійкі пеніциліни
Пеніциліни легко розкладаються в кислому середовищі, тому вони також можуть деградувати всередині шлунка. Насправді, деякі типи пеніцилінів необхідно вводити парентерально, щоб уникнути їх деградації.
Здійснюючи невеликі зміни в хімічній структурі пеніцилінів, можна отримати стабільні молекули навіть у кислому середовищі, що дозволяє перорально вводити.
Кислотостійкі пеніциліни походять від феноксиметилпеніциліну (пеніциліну V). До них відносяться фенетицилін, пропіцилін, фенбеніцилін і клометоцилін .
Стійкі β-лактамази пеніцилінів
Як випливає з назви, пеніциліни, що належать до цієї категорії, стійкі до дії β-лактамаз.
Цей тип пеніциліну зазвичай вводять парентерально.
До цієї категорії відносяться метицилін, нафциллін, оксациллін, клоксацилін, диклоксацилін і флуклоксацилін .
Широкий спектр пеніцилінів
Ці пеніциліни мають широкий спектр дії; тому вони корисні при лікуванні численних типів інфекцій.
Деякі пеніциліни, що належать до цієї категорії, можуть вводитися перорально, інші - парентерально, але всі вони чутливі до бактеріальних β-лактамаз. Тому дуже часто ці пеніциліни вводять у комбінації з інгібіторами β-лактамази.
До цієї категорії відносяться ампіцилін, півампіцилін, бакампіцилін, метампіцилін, амоксицилін, карбеніцилін, кариндициллін, карфециллін, мезлоциллин, піперацилін, азлоцилін, сульбеніцилін, темоцилін і тикарциллін .
Інгібітори-лактамази
Ці сполуки не є пеніцилінами, але мають хімічну структуру, дуже схожу з структурою 6-АПК. Вони здатні інгібувати бактеріальні β-лактамази, таким чином запобігаючи деградацію пеніцилінів і дозволяючи їм виконувати їх терапевтичну дію. Більш того, вони також мають слабким антибактеріальним дією.
Клавуланова кислота, сульбактам і тазобактам є інгібіторами β-лактамази.
Алергія на пеніцилін
Пеніциліни - це клас препаратів, які можуть легко викликати алергічні реакції. Як правило, ці реакції носять легкий характер і затримуються в природі і можуть виникати у вигляді висипу і свербіння.
Дуже рідко нетерпимість проявляється гостро і суворо, але - якщо це відбувається - препарат слід негайно припинити.
У пацієнтів з історією гострої та важкої непереносимості пеніциліну, протипоказано також лікування іншими видами β-лактамних антибіотиків (наприклад, лікування на основі цефалоспорину).
Проте можуть бути випадки, коли люди усвідомлюють пеніциліни, не знаючи про них; це може статися з прийомом їжі або наркотиків, забруднених цими антибіотиками.
Пенициллины слід готувати в окремих рослинах і відрізнятися від тих, що використовуються для виробництва інших препаратів, щоб уникнути випадкового зараження і можливої сенсибілізації осіб, які потім будуть приймати заражений наркотик.
Що стосується продовольства, то тварини, яким призначали антибіотики, повинні припинити прийом препарату протягом тривалого часу, перш ніж вони призначені для споживання людиною.
У разі алергії на пеніциліни можна призначати альтернативні антибіотики, такі як еритроміцин (родоначальник макролидних антибіотиків) або кліндаміцин (антибіотик, що належить до класу лінкозамідів ).
