загальність
М'язова дистрофія Дюшенна ( ДМД ) - це генетичне захворювання, іноді успадковане, що впливає на м'язи. Пацієнти втрачають тонус м'язів через відсутність основного білка: дистрофін .
На жаль, не існує способу лікування м'язової дистрофії Дюшенна. Сучасні способи лікування можуть лише полегшити симптоми і затримати прогресування. Тим не менш, випробування є активним, щоб знайти специфічну терапію.
Хромосоми
Для розуміння м'язової дистрофії Дюшенна необхідна передумова, що описує набір хромосом людини.
Кожна клітина здорової людини містить 23 пари хромосом. Пара цих хромосом статева, тобто вона визначає стать індивідуума; решта 22 пари, замість цього, складаються з аутосомних хромосом . Таким чином, геном людини має 46 хромосом.
Хромосомні зміни
Кожна пара хромосом містить певні гени .
Коли мутація відбувається в хромосомі, ген може бути дефектним. Цей дефектний ген послідовно експресує дефектний білок.
Коли, навпаки, кількість хромосом змінюється, ми говоримо про анеуплоїдії . У цьому випадку замість двох, хромосоми можуть бути трьома (трисомією) або тільки однією (моносомією).
СЕКСУАЛЬНІ ХРОМОСОМИ
Сексуальні хромосоми мають важливе значення для визначення статі людини, чоловіка або жінки. Жінка має в клітинах свого тіла дві копії так званої Х-хромосоми ; людина, навпаки, представляє Х- хромосому і Y-хромосому . Що стосується аутосомних хромосом, то й сексуальні успадковуються від батьків: копія дається батьком, інша - матір'ю. Існує кілька генетичних патологій внаслідок статевих хромосом. Вони виявляють або зміни в хромосомній структурі, або зміни кількості хромосом.
Що це таке?
М'язова дистрофія Дюшенна ( ДМД ) є спадковим генетичним розладом, який послаблює м'язи тіла, які відповідають за рух. У медицині ця м'язова слабкість називається гіпостенією .
Хоча пацієнт народився з ДМД, він з'являється в ранньому дитинстві, у віці від 2 до 5 років. Спочатку симптоми м'які і стерпні; Проте протягом багатьох років вони стають більш серйозними та виснажливими: також беруть участь гладкі м'язи дихальної та кровоносної систем.
ЯК ВИНИКУЮТЬ МИШИЛИ?
Мішенями м'язової дистрофії Дюшенна є добровільні м'язи нижньої і верхньої кінцівок, що мають частину (проксимальну вставку), розташовану близько до стовбура. Точніше кажучи, це м'язи, що розвиваються навколо стегон (чотириголового, ілеопсоаса, сідниць тощо) і на плечах (дельтоподібний, грудний, субкапсулярний тощо).
Перші м'язові дефіцити з'являються в нижніх кінцівках. Тільки пізніше вони виникають навіть на вищих.
епідеміологія
Частота м'язової дистрофії Дюшенна становить приблизно кожну 3500 новонароджених. В Італії постраждало близько 20 000 людей.
Є кілька форм дистрофії, але ДМД є найбільш поширеним.
В основному це впливає на чоловічу стать. Однак захворювання зустрічається і у деяких жінок. Причина цього пояснюється в главі про причини.
причини
Причиною м'язової дистрофії Дюшенна є генетична мутація, що впливає на статеву хромосому X. У цій хромосомі перебуває ген дистрофіну, важливий м'язовий білок. Генетична мутація визначає повну відсутність дистрофіну в м'язовій тканині.
DYSTROPHINE
Дистрофін - це білок, що міститься в клітинах, що складають м'язове волокно . Він виконує різні функції, зокрема:
- Вона поєднує мембрану м'язового волокна, сарколемму, мембрану клітини і позаклітинний матрикс.
- Він регулює рухи іона кальцію всередині клітини (NB: кальцій відповідає за скорочення м'язів).
У відсутність дистрофіну, отже, ці процеси провалюються і м'язова клітина зазнає летального окисного стресу .
ПАТОГЕНЕЗ ТА ПАТОЛОГІЧНА АНАТОМІЯ
Фігура: дистрофін всередині м'язи . З сайту: actionduchenne.org
Що саме відбувається всередині м'язової клітини ( міоцит ) без дистрофіну?
Контроль кальцію втрачається, а для того, щоб платити за наслідки цього, є мітохондрії . З іншого боку, клітинні мембрани стають крихкими і легше ламаються. Ці події призводять до загибелі ( некрозу ) м'язової клітини.
Крім того, механізм ремонту та заміни клітин не є достатньо швидким, тому спостерігається поступове погіршення ситуації.
Все це призводить до втрати м'язових волокон, що спостерігаються у пацієнтки при гіпотензії, і до заміни міоцитів сполучною тканиною ( фіброз ) і жирових клітин . Пацієнт в такому стані показує деякі роздуті м'язи: відповідальна сполучна і жирова тканина. Це називається псевдогіпертрофією .
ГЕНЕТИКА
Чому м'язова дистрофія Дюшенна впливає на чоловічу стать?
У жінки є дві Х-хромосоми, якщо тільки одна з двох хромосом мутується і не продукує дистрофін, інша Х-хромосома втручається, одна з яких є ще здоровою, що компенсує недоліки першої.
Замість цього у людини є лише одна Х-хромосома у своїх клітинах. Якщо ця хромосома мутується, немає альтернативного джерела дистрофіну, з якого можна намалювати. Тому цей фундаментальний білок повністю відсутній і виникають м'язові розлади.
Насправді, навіть у деяких жінок, які мають тільки одну мутацію Х-хромосоми, спостерігаються порушення, подібні до порушень у людей. Точна причина зараз вивчається.
НАСТУПНІСТЬ І ПЕРЕДАЧА
М'язова дистрофія Дюшенна належить до категорії генетичних захворювань, успадкування яких пов'язане з Х-хромосомою.
Жінка, з мутаційною Х-хромосомою, називається здоровим носієм захворювання. Це означає, що він може мати нормальне життя і мати дітей після приєднання до здорової людини. Проте діти можуть успадкувати мутовану Х-хромосому і:
- Якщо вони чоловіки, вони мають 50% шансів народитися або хворі, або здорові.
- Якщо вони жінки, вони мають 50% шансів бути народженими або здоровими або здоровими носіями.
Малюнок: союз між здоровим носієм м'язової дистрофії Дюшенна і здоровим чоловіком. Діти мають 50% шанс успадкувати мутовану Х-хромосому. Жінки можуть бути здоровими або здоровими носіями; чоловік може бути здоровим або хворим. З сайту: fsrmm.ch
Зверніть увагу: розглядається лише об'єднання жінки-носія та здорової людини, оскільки хвора людина з ДМД не може мати нормального життя.
Чи завжди мати здорову?
Завдяки сучасним генетичним тестам ми бачили, що близько половини батьків хворих на ДМД не мають хромосомних аномалій.
Коли ж змінюється Х-хромосома у дітей?
Гіпотеза полягає в тому, що спонтанна мутація відбувається в материнському ооците або під час ембріонального розвитку плоду.
симптоми
Дізнатися більше: Симптоми дистрофії Дюшенна
М'язова дистрофія Дюшенна викликає ослаблення ( гіпостенію ) і атрофію добровільних м'язів, які відходять від стовбура і дозволяють рухами нижніх і верхніх кінцівок.
Поява перших симптомів виникає між 2-м і 4-м роками життя. Після цього стан здоров'я поступово погіршується.
Спочатку пацієнт має труднощі при ходьбі та бігу. Пізніше він також бореться за руками і шиєю. У віці від 10 до 20 років гіпостенія прогресує і вражає майже всі м'язи, включаючи мимовільні.
Нарешті, навіть якщо вони рідше, когнітивні / поведінкові дефіцити можуть виникати.
МОТОРНІ ПРОБЛЕМИ
Характерними моторними проявами є:
- Затримка перших кроків (NB: це також може статися у здорових дітей)
- Складність ходьби, бігу, стрибків і лазень, при гіпотензії м'язів нижніх кінцівок
- Прогулянка хитається, подібна до гусака. Вона називається "ансерина" або "нахиляюча" хода
- Гіпотенія м'язів верхніх кінцівок і шиї
- Труднощі встаючи з землі. Пацієнт "піднімається" на себе, підпираючи верхні кінцівки і коліна ( знак Gower )
- Збільшені телята за рахунок псевдогіпертрофії
- Сколіоз і поперекова гіперлодоз, при гіпотензії м'язів згиначів тазостегнового суглоба
- Контрактури внаслідок тривалої нерухомості
Зіткнувшись з цими симптомами, пацієнт приурочений до інвалідного крісла. Використання колісного крісла може починатися ще в період статевого дозрівання.
Когнітивні розлади
У деяких випадках пацієнти з ДМД страждають від когнітивного та поведінкового дефіциту. Найбільш поширеними є дислексія і дефіцит уваги з гіперактивністю ( СДУГ ).
Ускладнення
З 8-10 років симптоматична картина хворих на ДМД починає ускладнюватися.
Гіпостенія вражає всі м'язи тіла, у тому числі мимовільно-гладкі. Дихальні м'язи ослаблені, м'язи міокарда (серцевого м'яза), жувальні та ін. Ефекти цих ускладнень драматичні: хворий з трудом дихає і не може годуватися.
Повільно, отже, рухові здібності поступово зменшуються, а змушена нерухомість, що випливає з неї, визначає остеопороз і різні суглобові розлади. У віці 20 років пацієнти вже сильно ослаблені і "фізично" крихкі.
Наступна таблиця підсумовує основні ускладнення м'язової дистрофії Дюшенна:
| ускладнення | Короткий опис |
| Дихальні розлади | Дихальні м'язи слабшають. Пацієнт має "задишку" і намагається кашляти. Важкий кашель схильний до легеневих інфекцій, оскільки мікроби більше не виділяються. |
| Серцеві порушення | Кардіоміопатія, обумовлена слабким міокардом. Наслідки:
|
| остеопороз | Кістки стають слабкими внаслідок вимушеної нерухомості і терапевтичного лікування на основі стероїдів |
| Розлади травлення |
|
| Суглобові розлади | Гіпофізія і нерухомість визначають скорочення сухожилля. Сухожильних рефлексів, зокрема ахілеусу, бракує |
діагностика
Перший діагноз м'язової дистрофії Дюшенна може ґрунтуватися на спостереженні вищезгаданих характерних ознак: насправді, хода пацієнта «ансерин» і те, як воно піднімається від землі (знак Гавера), є ознаками гіпостенії на рівні нижні кінцівки.
Є також кілька лабораторних випробувань, результат яких вважається дуже надійним.
Вони складаються з:
- Аналізи крові
- Біопсія м'язів
- електроміографія
- Генетичні тести
КРОВІ
У крові міститься фермент, креатин кіназа (СК). Пацієнти з ДМД мають дуже високі дози креатинкінази, від 10 до 100 разів більше, ніж зазвичай. І навпаки, незмінений рівень ферментів виключає м'язову дистрофію Дюшенна. Таким чином, це є надійним тестом, хоча треба уточнити, що будь-яка м'язова дистрофія, а не тільки Дюшенна, викликає збільшення креатинкінази.
МІСКУЛЬНА БІОПСИ
Біопсія м'язів є наступним кроком у тесті креатинкінази. Насправді, аналіз зразка м'язової тканини дозволяє нам знати клітини, які її складають, стан м'язових волокон і рівні дистрофіну. Розріз шматочка м'яза виконується під місцевою анестезією.
Які характеристики мають біопсія, щоб підтвердити діагноз ДМД?
- Повна відсутність дистрофіну (низькі рівні характеризують інші форми м'язової дистрофії).
- Наявність фіброзно-жирової тканини, а не м'язової тканини (ознака псевдогіпертрофії).
- Вироджені м'язові волокна.
електроміографії
Електроміографія використовується для оцінки потенціалів дії, які викликають скорочення м'язів. Принцип, на якому базується це інструментальне дослідження, є дещо складним. Досить сказати, що використовуються поверхневі електроди, які вимірюють здатність дихальних м'язів.
ГЕНЕТИЧНІ ТЕСТИ
Генетичні тести показують можливі мутації генетичного матеріалу (ДНК), що утворює хромосоми. Їх можна проводити на зразку крові пацієнта або до народження на зразку навколоплідних вод.
У першому випадку виконується простий і швидкий вихід.
У другому випадку перевага передродової діагностики протидіє небезпеці для здоров'я плода, пов'язаної з процедурою.
лікування
На жаль, не існує специфічної терапії м'язової дистрофії Дюшенна.
Лікування, на сьогоднішній день, полягає тільки в контролі описаних симптомів, з метою поліпшення життя пацієнтів з ДМД. В даний час проходять випробування деякі терапевтичні підходи на основі методів молекулярної біології.
Контролювати симптоми м'язової дистрофії Дюшенна означає:
- Сприяти руховій активності пацієнта і сповільнювати м'язову слабкість, використовуючи також:
- Фізіотерапія та ортопедичне обладнання
- Стероїдні препарати
- Своєчасно обробляти вплив респіраторних, серцевих, травних та кістково-суглобових ускладнень
ДІЯЛЬНІСТЬ? МОТОРІЯ ТА РЕАБІЛІТАЦІЯ
Обидва є фундаментальними, якщо хочеться сповільнити атрофію і ослаблення м'язів.
Заохочення пацієнта рухатися, наскільки це можливо, служить для підтримки м'язового тонусу і запобігання деяких ускладнень. Фактично фізичні вправи зберігаються від остеопорозу, запорів і сколіозу.
Постійна фізіотерапія, постуральна освіта та використання спеціальних брекетів зберігають, принаймні частково, рухливість суглобів, сухожиль і м'язів.
ПРЕПАРАТИ
Пацієнти з ДМД приймають пероральні стероїди (або кортикостероїди ) для підтримки м'язової маси і сили. Це лікування починається у віці 5-8 років. Без цього припущення, м'язи будуть стикатися, дуже швидко, дегенерації. Найбільш часто використовувані стероїди - преднізолон і дефлазакорт .
NB: одна з побічних ефектів стероїдів має надлишкову вагу . Однак пацієнти з ДМД прогресивно втрачають м'язовий тонус, тому вони зазвичай дуже "тонкі".
ЛІКУВАННЯ УСКЛАДНЕНЬ ТА ПРОФІЛАКТИКИ
Респіраторні та серцеві ускладнення є найбільш драматичними наслідками м'язової дистрофії Дюшенна, оскільки вони серйозно загрожують життю пацієнта. Тому були розроблені лікувально-профілактичні контрзаходи. Ці засоби захисту включають щеплення, які захищають від вірусних інфекцій дихальних шляхів, препаратів і портативних дихальних апаратів .
Для остео-суглобових ускладнень переваги рухової активності вже згадувалися. До них додаються процедури, засновані на вітамінних добавках і хірургії.
Нарешті, розлади травлення можуть також вимагати незначних операцій і використання деяких препаратів, які полегшують травлення.
У наведеній нижче таблиці показані лікувально-профілактичні заходи найчастіших ускладнень.
| ускладнення | лікування | профілактика |
| Дихальні розлади | вакцини:
| Періодичні перевірки:
|
| Серцеві порушення | Препарати для лікування кардіоміопатії:
| Періодичні перевірки:
|
| Розлади травлення | препарати:
| Дієта з високим вмістом клітковини |
| остеопороз | Зробити кістки "сильнішими":
| Стимулююча рухова активність |
| Суглобові розлади | хірургія:
| Стимулююча рухова активність |
прогноз
М'язова дистрофія Дюшенна істотно впливає на тривалість і якість життя пацієнтів. Близько 10 років вам вже потрібна інвалідна коляска; у 20 років респіраторні та серцеві ускладнення більш ніж просунуті і часто призводять до смерті. Таким чином, прогноз ніколи не є позитивним.
Проте, досягнення в галузі медицини та фізіотерапії продовжили тривалість життя пацієнтів. Сьогодні середня тривалість життя особи з ДМД становить 27-30 років. Однак є винятки. Деякі пацієнти, по суті, досягають 40-50 років. Це залежить від декількох факторів, таких як: тяжкість ДМД (відмінна від пацієнта до пацієнта), догляд за сім'єю і своєчасне лікування ускладнень.
Дослідження
Розуміння механізмів, які викликають захворювання, дуже допомагає у тестуванні нових методів лікування. Кілька дослідницьких груп у всьому світі (включаючи Італію) детально вивчають м'язову дистрофію Дюшенна, щоб розробити більш ефективні терапевтичні підходи, ніж існуючі.
На даний момент (березень 2014 року) перспективні результати надходять з:
- Дослідження щодо поліпшення стероїдної терапії . Оцінюють найбільш ефективний тип і дозу стероїдів для підтримки м'язового тонусу і сили.
- Генна терапія, що називається " пропуском екзона ". Це особлива молекулярно-біологічна техніка, здатна відновити синтез білків дистрофіну. Експерименти досягли людської фази.
- Клітинна терапія заснована на використанні стовбурових клітин . Експерименти проводяться на тваринах.
- Фармакологічні випробування . Оцінюють кілька лікарських засобів, найбільш відомим є PTC124 . Експерименти проводяться на тваринах.
Потрібно почекати ще кілька років, щоб дізнатися ефективну ефективність цих методів лікування. Мета дослідників полягає в тому, щоб замінити нинішні методи лікування, які лише пом'якшують симптоми, з особливим лікуванням м'язової дистрофії Дюшенна.
