загальність
Причина того, що людина хворіє на хворобу Паркінсона на сьогоднішній день, ще не була повністю роз'яснена.
Були проведені численні експерименти, і за отриманими результатами було зроблено висновок, що причини, що відповідають цій патології, здаються множинними.
Серед факторів розвитку хвороби Паркінсона - аспекти старіння, генетики, навколишнього середовища та екзогенних токсинів, а також віруси, ендогенні фактори, пошкодження клітин, наявність великої кількості заліза і, нарешті, апоптоз (запрограмований процес загибелі клітин).
старіння
При хворобі Паркінсона біохімічний процес, головним чином відповідальний за клінічні прояви, полягає у скороченні нейромедіатора, дофаміну, що є фундаментальним для гармонійного виконання рухів. Цей нейромедіатор зазвичай виробляється пігментованими клітинами чорної речовини, і здається, що зниження продукції дофаміну відбувається за рахунок масової дегенерації нігральних нейронів. Однак було також показано, що в процесі нормального старіння відбувається прогресуюча дегенерація мезенцефальних нейронів. Сенс полягає в тому, що з наступаючим віком спостерігається фізіологічне скорочення нігральних нейронів (400 000 одиниць при народженні, 25% зниження у віці близько 60 у нормальних здорових осіб).
Ці результати дозволили припустити, що хвороба Паркінсона може бути викликана прискореним процесом старіння. Однак поки не ясно, як цей процес старіння так вибірково впливає тільки на пігментовані ядра тулуба. Тому вірогідним є те, що вік може змінити чутливість допамінергічних нейронів до інших факторів, відповідальних за захворювання, таких як екзогенні гострі порушення (випадкові токсичні, екологічні фактори, вірусні агенти) або ендогенні, такі як катехоламінергічний цитотоксичний метаболізм ( використовують так звані "катехоламіни", які є адреналіном, норадреналіном і дофаміном, особливо шкідливі для деяких нейрональних популяцій, а не для інших, які використовують один і той же нейромедіатор.
генетика
Натомість, вивчаючи генетику, що стосується хвороби Паркінсона, очевидно, існує великий інтерес у спробі з'ясувати, який ген відповідає за більшість випадків хвороби. Між 1969 і 1983 роками дослідження проводилися різними групами дослідників на парах гомозиготних близнюків. Результати цього незалежного дослідження показали, що генетичні фактори відігравали слабку, якщо не дуже, роль у причинах хвороби Паркінсона. На основі цих минулих досліджень гіпотеза про спадковий патогенез тривалий час була виключена. Проте в останні роки описано деякі генеалогії, в яких хвороба передається аутосомно.
Екзогенне середовище і токсини
Також було висунуто гіпотезу, що вплив деяких екзогенних агентів може сприяти розвитку хвороби Паркінсона. Насправді, деякі дослідження, проведені в 1980-х роках, засвідчили, що наркозалежні особи, які приймали синтетичний героїн, чий спільний продукт був МФТП (1-метил-4-феніл-1, 2, 3, 6-тетрагідропіридин), розвинули паркінсонічний синдром, який показав ураження, як анатомічно, так і патологічно, на рівні чорної речовини і добре відповіли на L-допа. МПТП є нейротоксичним, але саме по собі це було б нешкідливо. Після внесення в організм, на рівні центральної нервової системи, вона захоплюється клітинами, які через активність моноаміноксидаз типу В (МАО-В) метаболізують її, приводячи до отримання активного іона, 1-метил-4-фенилпіридину або MPP +. Після виробництва цей іон накопичується всередині дофамінергічних нейронів, використовуючи систему зворотного захоплення дофаміну. Після повторного захоплення він концентрується на рівні мітохондрій, де він діє як селективний інгібітор дихального комплексу I (NADH CoQ1 редуктаза). Після цього інгібування відбувається зниження виробництва АТФ і, отже, зниження ефективності протонного насоса Na + / Ca ++. Згодом відбувається збільшення внутрішньоклітинної концентрації іонів Са ++, збільшення окислювального стресу внаслідок збільшення дисперсії електронів у комплексі I і збільшення виробництва супероксидних іонів мітохондріями. Все це призводить до загибелі клітин.
Інтерес до цього типу спостереження є дуже важливим, оскільки на додаток до можливості отримання експериментальних моделей хвороби Паркінсона у тварини, відомо, що багато речовин, що використовуються в сільськогосподарському секторі, такі як, наприклад, гербіциди та пестициди, такі як Paraquat або Cyperquat, складаються з речовин зі структурою, схожою з MPTP або іоном MPP +.
Відповідно до цих спостережень, фактично, епідеміологічні дані показали, що ті, хто використовує ці речовини, але не споживачі продуктів, які отримували ці речовини, хворіють легше, ніж хвороба Паркінсона.
Після цих спостережень з'явилася думка про те, що причина хвороби Паркінсона безпосередньо пов'язана з гострим або хронічним впливом таких речовин, як MPTP або подібні речовини, що містяться в продуктах харчування, повітря і води або в інших частинах навколишнього середовища. Згідно з цим напрямком мислення, існує гіпотеза про навколишнє середовище, згідно з якою, після різних епідеміологічних досліджень, проведених на здорових осіб і осіб, які постраждали від хвороби Паркінсона, виявилося, що паркінсони були більш схильні до таких речовин, як гербіциди або інсектициди, або проводили сільськогосподарську діяльність, пили воду з колодязів або проводили більшу частину свого життя в сільській місцевості в більшій кількості, ніж здорові особи, що розглядаються як контрольна група. Проте недавні дослідження показали, що єдиним реальним незалежним фактором ризику між паркінсонізмами та здоровими особами є вплив гербіцидів та пестицидів.
Крім того, серед різних присутніх нейротоксинів, інші були визнані небезпечними, включаючи н-гексан і його метаболіти, речовини, які зазвичай зустрічаються в клеях, фарбах і бензині . Фактично, паркінсонічні особи, які були піддані впливу вуглеводнів-розчинників, показали гірші клінічні характеристики, ніж особи, які страждають хворобою Паркінсона, які, можливо, привели до кращого способу життя. Все це призвело до погіршення відповіді на фармакологічне лікування пацієнтів, які зазнали захворювання, які раніше були піддані впливу вуглеводнів, і, нарешті, результатом була більш серйозна і менш керована клінічна картина.
Важливо пам'ятати, що екологічні токсини, включаючи окис вуглецю, марганець, дисульфід вуглецю і іони цианіду, можуть бути відповідальними за хворобу Паркінсона. У цьому випадку, однак, ці токсини мають глобус pallidus як орган-мішень, а не чорну речовину.
Навіть globus pallidus, однак, є частиною базальних гангліїв, про які йтиметься в наступних розділах.
Віруси та інфекційні агенти
Крім описаних вище токсинів, гіпотеза про залучення вірусів як відповідальних за хворобу Паркінсона також не бракувала. Фактично, у 1917 році, після летальної епідемії Von Economo, було виявлено велику кількість випадків хвороби Паркінсона. Однак після невизначення вірусу та його зникнення в 1935 році ця гіпотеза більше не переслідувалася. До теперішнього часу не було показано, що інфекційний агент викликає хворобу Паркінсона ні на людях, ні на тваринах.
Ендогенні фактори
Натомість більший інтерес приділявся гіпотезі ендогенних факторів . Зокрема, важливу роль, мабуть, відіграє окислювальний стрес або просто «вільнорадикальна патологія».
Відомо, що вільні радикали кисню характеризуються неспареним електроном в так званій зовнішній орбіті. Радикали є сильно нестабільними, реактивними і цитотоксичними утвореннями. Наш організм виробляє вільні радикали кисню внаслідок нормальної клітинної діяльності, такі як: окисне фосфорилювання, пуриновий базальний катаболізм, зміни, викликані запальними процесами, а також катаболізм катехоламінів, включаючи дофамін.
Вільні радикали кисню включають супероксидний аніонний радикал, гідропероксил, гідроксил і синглетний кисень. Перекисне окислення цих радикалів призводить до утворення перекису водню або перекису водню. Перекис водню реактивна по відношенню до органічних речовин, але здатна взаємодіяти з перехідними металами (залізом і міддю), генеруючи при цьому найбільш реактивний гідроксильний радикал. Після їх утворення вільні радикали, завдяки їхній високій нестабільності, здатні зв'язуватися з будь-якою частиною кожної біологічної молекули. Ці молекули також включають ДНК, білки і ліпідні мембрани. Тому вільні радикали також здатні змінювати нуклеїнові кислоти, надавати структурні і функціональні білки неактивними, а також погіршувати проникність і насосні і транспортні механізми мембран. Для усунення проблеми, викликаної вільними радикалами, у фізіологічних умовах клітини представляють численні системи, ферментативні та неферментативні, здатні перешкоджати побічним ефектам вільних радикалів. Однак, коли змінюється баланс між захисними механізмами і факторами, що сприяють утворенню вільних радикалів, в результаті відбувається саме окислювальний стрес.
Однією з областей, найбільш схильних до окислювального стресу, є центральна нервова система, через високе споживання кисню і високий вміст окислюються субстратів (поліненасичених жирних кислот), іонів металів (які збільшують радикальні реакції) і катехоламінів., Як описано в першій частині, нейрони чорної речовини або субстанції багаті дофаміном. Слід також додати, що антиоксидантні захисні засоби головного мозку є слабкими; насправді є низька концентрація глутатіону (має антиоксидантні властивості) і вітамін Е, плюс майже немає каталази (ферменту, що належить до класу оксидоредуктаз, що беруть участь в детоксикації клітини від активних форм кисню), Тому ці токсичні ураження можуть прискорити прогресуючу втрату дофамінергічних нейронів на рівні нігр.
Незважаючи на картину, представлену теорією вільних радикалів, існують і інші фактори, що розглядаються серед причин хвороби Паркінсона. До них відносяться пошкодження клітин, які засновані на дисфункції на рівні мітохондрій, особливо на рівні дихального комплексу I. Дійсно, деякі дослідження показали, що активність дихального ланцюга в мозку людини з Паркинсон показав 37% -ве зниження комплексної активності I, залишаючи незмінені комплексні II, III і IV дії. Мало того, що ця селективна редукція активності комплексу I, здається, обмежується чорною речовиною і, зокрема, pars compacta.
Також було відмічено, що в чорній речовині паркінсонічних особин спостерігається висока присутність заліза . У фізіологічних умовах нейромеланін зв'язується з ніграль залізом шляхом його секвестрування, тоді як у пацієнтів з хворобою Паркінсона ніграль залізо не може бути захоплений нейромеланіном. Таким чином, вільне залізо активує ряд реакцій, таких як реакція Фентона, відповідальна за продукування високих рівнів перекису водню, з яких, як описано раніше, утворюються вільні радикали кисню.
Іншим важливим явищем, яке необхідно враховувати, є явище екситотоксичності . Це гіпотеза, згідно з якою збудливі амінокислоти, що виділяються в надлишкових кількостях, здатні індукувати нейродегенерацию. Механізм, що відповідає за нейротоксичну активність, обумовлений зв'язуванням збудливих амінокислот переважно з іонотропними рецепторами типу NMDA. Взаємодія між субстратом і рецептором стимулює сам рецептор, що призводить до припливу іонів Са2 + в клітку. Згодом ці іони Са2 + накопичуються в розчинній фракції цитоплазми, що викликає активацію кальцієво-залежних метаболічних процесів.
апоптоз
Не в останню чергу, явище апоптозу або запрограмованої загибелі клітин також є однією з можливих причин хвороби Паркінсона. Апоптоз - це процес, генетично запрограмований і тому фізіологічний. Насправді, клітини, засновані на сигналах, що надходять з навколишнього середовища, здатні контролювати апоптотичні процеси. Вплив нейронів на окремі екзогенні або ендогенні медіатори, таким чином, може впливати на клітинний контроль апоптозу, викликаючи його активацію і, таким чином, викликаючи загибель нейронів. Нещодавно було висунуто гіпотезу про те, що допамін та / або його метаболіти можуть грати роль у патогенезі хвороби Паркінсона, оскільки вони, здається, здатні викликати неадекватну активацію запрограмованої загибелі клітин.
