пухлини

Алкилирующие агенти - Протипухлинні препарати

загальність

Алкилирующие агенти є класом препаратів, що використовуються для лікування раку. Ці молекули діють шляхом інтеркалювання (тобто вставки) алкільних груп між двома нитками, що становлять подвійну спіраль ДНК.

Таким чином, вони запобігають реплікації ДНК і, по-друге, індукують зміну транскрипції РНК. Блокуючи ці системи, клітина більше не здатна виконувати синтез білка і піддається механізму запрограмованої загибелі клітин, званої апоптозом .

У здорових клітинах існують захисні механізми для відновлення ушкоджень, які можуть виникнути в ДНК. З іншого боку, в пухлинних клітинах ці механізми є набагато менш ефективними і тому хворі клітини особливо чутливі до пошкодження, викликаного алкилирующими агентами. Однак ці сполуки виявляють певну токсичність також у відношенні здорових клітин, особливо на рівні тих тканин, які характеризуються швидким клітинним оборотом, як це відбувається, наприклад, у слизових оболонках шлунково-кишкового тракту, в кістковому мозку або на шкірі волосся.

ДНК складається з двох ниток, з'єднаних разом, утворюючи подвійну спіраль.

ДНК складається з безлічі мономерів, званих нуклеотидами. Є 4 типи нуклеотидів: аденін (A), гуанін (G), цитозин (C) і тимін (T), які поєднуються з ексклюзивними парами AT (аденін-тимін) і CG (цитозин-гуанін), що утримуються водневими зв'язками,

Послідовність основ, що присутні вздовж молекули ДНК, несе в собі генетичну інформацію.

Алкилирующие агенти залежні від дози, тобто кількість ракових клітин, які гинуть, прямо пропорційно кількості використовуваного препарату.

Їх можна вводити окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами та / або іншими терапевтичними стратегіями.

Нещодавно було виявлено, що гіпертермія, у поєднанні з терапією з алкилирующими агентами, здатна посилювати її ефекти.

історія

До їх застосування в якості протипухлинних хіміотерапевтичних засобів алкилирующие агенти були більш відомі як " сірчисті іприти ". Сірчані іприти є везицирующими газами (тобто вони створюють пухирі на шкірі), які використовувалися як хімічна зброя під час Першої світової війни.

Два фармаколога - Луї Гудман і Альфред Гілман - почали вивчати ці сполуки в 1942 році, на прохання Міністерства оборони США. Двоє фармакологів зауважили, що сірчисті гірчики були речовинами, які були занадто нестійкими для використання в лабораторних дослідженнях, тому вони замінили атом сірки (S) сірчистих іпритів на атом азоту (N). Таким чином вони отримували азотисті гірчиці, що характеризуються меншою леткістю і більшою стабільністю.

Азотисті гірчиці були першими алкилирующими агентами, які вивчалися для можливого застосування при лікуванні пухлин.

Типи алкілуючих агентів

Алкилирующие агенти, що використовуються при лікуванні раку, можна розділити на три категорії в залежності від того, як вони виконують свою дію.

Класичні алкілуючі агенти

Класичні алкілуючі агенти визначені як такі, оскільки в їх структурі вони мають реальні алкілуючі групи, які вставляються в подвійну ланцюг ДНК. Алкилирующая група пов'язана з атомом азоту, присутнього в структурі гуаніна (один з чотирьох нуклеотидів, що входять до складу ДНК).

До цієї категорії належать:

  • Азотні іприти, серед яких є меклоретамин, мелфалан, хлорамбуцил, естрамустин, циклофосфамід, іфосфамід і урамустин .
  • Nitrosoureas, які включають кармустин, ломустин і стрептозоцин .
  • Алкилсульфонати, серед яких ми знаходимо бусульфан .
  • Азиридини, серед яких ми знаходимо тіотепа ( або тіо-ТЕПА ) і його похідні. Ці препарати зазвичай вважаються класичними алкилирующими агентами, але іноді можуть розглядатися як нетрадиційні алкілуючі агенти.

З'єднання, які діють як алкілуючі агенти

Ці сполуки не интеркалируют істинну алкільних груп у подвійній ланцюзі ДНК, але вони зв'язуються з нею таким же чином, як пов'язують класичні алкілуючі агенти.

До цієї категорії відносяться комплекси органів платини . Серед них ми знаходимо цисплатин, карбоплатин, оксалілплатин і сатраплатин .

Нетрадиційні алкілуючі агенти

Ці агенти інтеркалюють алкільних груп у межах подвійної спіралі ДНК, але - на відміну від класичних алкілуючих агентів - група пов'язана з атомом кисню, присутнього в структурі гуаніну. До цієї категорії відносяться прокарбазин і триазини (включаючи декарбазин, мітозоломід і темозоломід ).

додатків

Алкилирующие агенти широко використовуються при лікуванні численних пухлин, включаючи лейкемії, лімфоми, карциноми і саркоми. Деякі типи алкілуючих агентів є селективними для специфічних пухлин. Ось кілька прикладів.

  • Nitrosoureas використовуються головним чином для лікування пухлин головного мозку;
  • Мелфалан застосовують при множинної мієломі;
  • Алкилсульфонати використовують для лікування хронічного мієлоїдного лейкозу;
  • Тіотепа використовується для лікування раку молочної залози та яєчників, а також для папілярної карциноми сечового міхура.