загальність
Метахроматичний лейкодистрофія є рідкісним нейродегенеративним захворюванням, яке виникає переважно в дитинстві.
Це патологія, викликана генетичною мутацією, переданою дітьми аутосомно-рецесивним шляхом батьками (здоровими носіями). Тяжкість клінічної картини, як правило, пов'язана з віком, в якому відбувається захворювання. Як правило, чим швидше виникає захворювання, тим більш серйозним є стан. На жаль, у багатьох випадках захворювання починається тільки в дитинстві, і надії на виживання досить низькі, оскільки не існує остаточного лікування, яке може повністю протидіяти метахроматичній лейкодистрофії. На щастя, дослідження просуваються в цьому напрямку, і генна терапія, на яку більше спрямовуються сили, може бути цінним інструментом для забезпечення виживання пацієнтів.
Що це таке?
Що таке метакроматична лейкодистрофія?
Метахроматичний лейкодистрофія - прогресуюче нейродегенеративное захворювання, що входить до складу великої групи лізосомних захворювань . Патологія характеризується накопиченням сульфатидів (або сульфатидів) в різних тканинах організму і, зокрема, на рівні мієлінової оболонки, що охоплює аксони нервових клітин (тобто в нервовій системі).
Метахроматичний лейкодистрофія - аутосомно-рецесивне захворювання ; це означає, що батьки (здорові носії, які не страждають від цієї хвороби) мають 25% шансів передати хворобу своїм дітям, 25% шансів мати здорових дітей і 50% шансів мати здорових дітей-носіїв.
Поглиблення: Лізосомальні та сульфатидні захворювання
- Лізосомні захворювання - або, більш правильно, лізосомні хвороби зберігання - це патології, що характеризуються зміною будь-якої з функцій лізосом, зокрема клітинних органел, відповідальних за деградацію і утилізацію речовин, що виробляються клітинним метаболізмом. Група лізосомальних захворювань включає близько 50 різних типів захворювань.
- Сульфатиди являють собою сірчані ефіри галактоцереброзидов (окремі типи гліколіпідів), які знаходяться головним чином у мієліновій оболонці, що виробляється олігодендроцитами в центральній нервовій системі і шваннова клітинами периферичної нервової системи. На додаток до того, що вони є частиною композиції мієлінової оболонки, сульфатиди виконують численні інші функції і беруть участь у механізмах нейронної пластичності, в пам'яті і в гліально-аксонних клітинах. Зміни в метаболізмі сульфатидов пов'язані з різними захворюваннями, серед яких ми також виявляємо метахроматичний лейкодистрофію.
Різні форми метакроматичної лейкодистрофії
Залежно від тяжкості захворювання і віку, в якому вона з'являється, можна виділити чотири різні форми метахроматической лейкодистрофії:
- Пізньо-інфантильна форма зустрічається у віці від 6 місяців до 2 років;
- Рання юнацька форма зустрічається у віці від 4 до 6 років;
- Пізня юнацька форма, початок - від 6 до 12 років;
- Дорослій формі, вона виникає після 12 років.
Ювенальні та інфантильні форми являють собою найбільш серйозні види метахроматичного лейкодистрофії з трагічними наслідками. На жаль, форма пізньої дитини є найпоширенішою.
причини
Які причини метакроматичної лейкодистрофії?
Причини метахроматичного лейкодистрофії знаходяться в генетичній мутації, розташованій на хромосомі 22 на рівні гена, який кодує лізосомальний фермент арилсульфатазу A ( ген ARSA ), який бере участь у метаболізмі і деградації сульфатидів. Щоб бути справедливим, немає жодної генетичної мутації, здатної викликати метахроматичний лейкодистрофію, але були виявлені численні мутації гена ARSA, які можуть викликати захворювання.
Внаслідок вищезазначених генетичних мутацій, пацієнти мають більш-менш виражений дефіцит арилсульфатази А, що призводить до накопичення сульфатидів в організмі; накопичення, яке локалізується, перш за все, в мієлінової оболонці, присутній на нервових клітинах, а також на рівні нирок і жовчного міхура.
Внаслідок накопичення сульфатидів в центральній і периферичній нервовій системі ми спостерігаємо демієлінізацію нервових клітин і втрату рухових і когнітивних функцій пацієнтів.
Чи знаєте ви, що ...
У деяких рідкісних випадках метахроматичного лейкодистрофії відповідальна генетична мутація не була локалізована на гені ARSA, а на іншому гені, який кодує основний активатор метаболізму сульфатиду. У цих випадках ми більш правильно говоримо про метахроматичну лейкодистрофію через дефіцит активатора . Таким чином, у пацієнтів, які зазнають цю мутацію, активність арилсульфатази А є нормальною, але сульфатиди не деградують - тому вони накопичуються - через відсутність вищезгаданого активатора.
симптоми
Симптоми та клінічні прояви метахроматичної лейкодистрофії
Симптоми та клінічні прояви метахроматичного лейкодистрофії можуть бути більш-менш важкими в залежності від форми (пізнього немовляти, раннього юнацького, пізнього юного, дорослого), що впливає на пацієнта.
У будь-якому випадку у всіх формах пацієнти повідомляють про поступове погіршення рухових і нейрокогнітивних функцій, набутих до моменту, коли захворювання проявляється. На жаль, діагноз не завжди вчасно, тому що симптоми можуть проявлятися тонким чином, розвиваючись повільно. Як неодноразово зазначалося, найбільш підозрілими є пізньо-інфантильні та ювенільні форми, як з точки зору симптоматики, так і з урахуванням перебігу та результату - на жаль зловісний - захворювання.
Нижче наведені основні симптоми, прояви і клінічні ознаки, що характеризують кожну форму метахроматического лейкодистрофії.
Пізня інфантильна форма
Ця форма метахроматичного лейкодистрофії є найбільш поширеною і, ймовірно, найбільш серйозною. Характеризується вираженою сульфатидурією (наявність сульфатидів у сечі) і значним зменшенням нервової провідності ; активність арилсульфатази А надзвичайно знижена або навіть відсутня . Ця форма метахроматичного лейкодистрофії, як правило, проявляється в період, протягом якого дитина починає ходити (від шести місяців до двох років) з такими симптомами, як труднощі при ходьбі, гіпотонії та атрофії зорового нерва . Хвороба протікає з руховою регресією з подальшою втратою когнітивних функцій . Тому пацієнти, які страждають від пізньої інфантильної форми, поступово втрачають здатність ходити і розмовляти, хоча вони все ще можуть спілкуватися через рух очей, плач або сміх. Проте, як хвороба прогресує, ми спостерігаємо втрату будь-якої спроможності до спілкування та руху: діти борються за переміщення очей і мають труднощі з ковтанням і утрудненням дихання. На жаль, протягом декількох років після появи перших симптомів пацієнт гине.
Молодіжні форми
Розрізняють дві ювенільні форми метахроматического лейкодистрофії: ранні і пізні форми, що виникають відповідно між чотирма і шістьма роками і між шістьма і дванадцятьма роками. Також у цьому випадку є сульфатидурія і зниження активності ферменту арилсульфатаза А, яка, однак, виявляється менш вираженою, ніж у пізній інфантильній формі.
Молодіжні форми проявляються затримкою психічного розвитку, що слідує за руховою регресією, часто супроводжується симптомами, такими як атаксия і судоми .
Неповнолітні форми прогресують повільніше, ніж пізня інфантильна форма, однак це дуже серйозні умови з трагічними наслідками. У зв'язку з цим підраховано, що більшість пацієнтів з ювенільними формами метахроматичного лейкодистрофії помирають до 20 років.
Дорослі форми
Доросла форма метахроматичного лейкодистрофії зазвичай виникає після 12 років, іноді навіть через 15-16 років. Початок виявляється тонким, настільки, що дуже часто діагноз ставиться тільки в дорослому віці. Прогресування повільніше, ніж інфантильні і ювенільні форми, але все ще характеризується поступовою втратою рухових і нейрокогнітивних здібностей .
Навіть форма дорослої людини характеризується сульфатидурією, хоча вона виявляється значно менш вираженою, ніж те, що присутня в інфантильній формі. Що стосується активності арилсульфатази А у формі дорослих, зазвичай існує залишкова активність ферменту .
діагностика
Як можна діагностувати метакроматичну лейкодистрофію?
Діагноз метахроматичного лейкодистрофії встановлюється на підставі симптомів, що виникають у дитини, та на підставі як інструментальних, так і лабораторних досліджень, таких як:
- Дозування ферментативної активності арилсульфатази А;
- Дозування сульфатидов не метаболізується в сечі;
- Генетичні тести для виявлення мутацій в гені ARSA;
- Вимірювання швидкості провідності нерва (фактично у хворих з метахроматичною лейкодистрофією знижується швидкість провідності нерва);
- Томографія і магнітний резонанс, завдяки яким можна виділити наявність аномалій у білій речовині мозку, характерні для лейкодистрофії.
Пренатальна діагностика метахроматичного лейкодистрофії
Пренатальна діагностика захворювання може бути проведена в тих випадках, коли є вагітність, яку вважають ризикованою, як це відбувається, наприклад, при наявності сімейної історії метахроматического лейкодистрофії. Пренатальна діагностика захворювання може бути проведена шляхом амніоцентезу або виллогенеза .
Ідентифікація здорових носіїв метахроматичної лейкодистрофії
Тестування для визначення ферментативної активності арилсульфатази А не тільки корисно для діагностики захворювання у пацієнтів, але також може бути корисним для виявлення здорових носіїв у сім'ях, що знаходяться в групі ризику. З цієї ж причини можна також проводити специфічні генетичні тести.
Розуміння того, чи є людина здоровим носієм чи ні, дуже важливо, тому що, таким чином, можна знати, чи ризикуєте ви передати генетичну мутацію своїм дітям.
Можливе лікування
Чи існує ліки від метахроматичної лейкодистрофії?
На жаль, на даний момент не існує остаточного засобу для метахроматичного лейкодистрофії, а терапії, що надаються пацієнтам, в основному підтримують і є симптоматичними .
У деяких обраних випадках у хворих з пізньою дитиною або ювенільними формами можна розглянути можливість проведення трансплантації стовбурових клітин кісткового мозку або пуповини, щоб спробувати відновити нейрокогнітивну функціональність. Однак - окрім того, що це дуже складна процедура - ефективність трансплантації кісткового мозку в метахроматичній лейкодистрофії не гарантується.
Майбутні надії на метакроматичну лейкодистрофію: генна терапія
Для лікування метахроматичного лейкодистрофії в даний час вивчається застосування генної терапії . Цей конкретний тип терапії спрямований на лікування генетичних захворювань, таких як метахроматичний лейкодистрофія, шляхом введення "правильного" і не мутованого генетичного матеріалу в клітини пацієнта.
У зв'язку з цим цікавий підхід, заснований на генній терапії, що дав обнадійливі результати, був проведений в Італії, починаючи з 2010 року, в Інституті Сан-Рафаеле-Телеманон в Мілані. Розроблений тут терапевтичний протокол передбачає збір стовбурових клітин кісткового мозку пацієнта, корекцію генетичного матеріалу в лабораторії шляхом введення вектора, що містить немутований ген (визначений як " терапевтичний ген ") і повторне введення клітини у пацієнта. У дослідженні брали участь декілька пацієнтів, як у перед симптоматичній фазі, так і в початкових фазах захворювання (прояв перших симптомів). Лікування пацієнтів у передсімптомної фазі стало можливим, оскільки хвороба була діагностована рано, оскільки вона була представлена у старших братів і сестер тих же пацієнтів.
Отримані результати були дуже обнадійливими щодо восьми пацієнтів у перед симптоматичній фазі, які отримали значну користь від лікування генною терапією (запобігання початку захворювання або зупинка його прогресування). Що стосується пацієнтів, які вже мали перші симптоми метахроматичного лейкодистрофії, то отримані результати були більш змінними і тому необхідні більш детальні дослідження, щоб визначити, чи може генна терапія бути ефективною навіть після початку захворювання.
Проте в даний час генна терапія є єдиним терапевтичним підходом, здатним запропонувати конкретну надію пацієнтам з метахроматичною лейкодистрофією.
