Деякі сполуки, що належать до різних окремих груп, будуть коротко описані.
Тип M1 агоніста мускаринових рецепторів
Як описано в попередній статті, в даний час лікарські засоби, що застосовуються для хвороби Альцгеймера, включають інгібітори ацетилхолінестерази. Недоліком використання цих препаратів є те, що функціонувати вони засновані на цілісності нервових структур, які у хворого Альцгеймера продовжують вироджуватися, роблячи, з плином часу, інгібітори? ™ менш ефективні ацетилхолінестерази. Крім того, ще одним недоліком, що ці препарати присутні, є відсутність селективності по відношенню до конкретних рецепторів. В даний час численні наукові дослідження показали, що стимуляція мускаринових рецепторів типу М1, але не М2, здатна призвести до зниження рівня β-амілоїду. Зниження рівня β-амілоїду означає уповільнення прогресування хвороби Альцгеймера, що, як описано раніше, також характеризується накопиченням β-амілоїду.
Що стосується мускаринових M1-рецепторів, то вони широко локалізовані в гіпокампі і в корі, дві області мозку, де відбувається найбільший холінергічний дефіцит, через прогресуючу втрату холінергічних нейронів. Відомо також, що М1-рецептори беруть участь у короткочасної пам'яті.
Серед різних досліджуваних сполук, які діють на мускариновий рецептор M1, цікаво, що вони є AF102B і Talsaciclidina . Фактично, тривале лікування цими препаратами призвело до зниження рівня β-амілоїду в спинномозковій рідині пацієнтів з хворобою Альцгеймера. Це призвело до гіпотези про те, що збільшення холінергічної функції може уповільнити прогресування захворювання за рахунок зменшення накопичення β-амілоїду.
Іншим цікавим, але обмеженим лікарським засобом є Xanomelin, який діє як агоніст M1 / M4. Цей препарат призводить до поліпшення когнітивних функцій і зниження поведінкових розладів, які іноді супроводжують пацієнтів з хворобою Альцгеймера. На жаль, Xanomelina надає несприятливий вплив на шлунково-кишковий рівень і з цієї причини його використання обмежене. Проте в даний час він вивчається для лікування психічних розладів, таких як шизофренія.
Препарати агоніста нікотинових рецепторів
Втрата холінергічних нейронів у пацієнтів з хворобою Альцгеймера припускає, що нікотинові рецептори можуть бути корисною терапевтичною мішенню. Останнім часом дослідження зосереджували увагу на агоністах нікотинових рецепторів типу α7, оскільки воно переважає в областях мозку, які показують холінергічну дегенерацію під час хвороби Альцгеймера. Крім того, спостерігалося, що стимуляція нікотинових рецепторів α7 типу захищає клітини від β-амілоїд-дегенерації. Серед різних синтезованих сполук ABT-107 викликав особливий інтерес, демонструючи когнітивні поліпшення у мавп, щурів і мишей. Також було відмічено, що це з'єднання індукує поліпшення короткочасної пам'яті, коли дається в комбінації з донепезилом, інгібітором ацетилхолінестерази. ABT-107 також був недавно випробуваний на людях у здорових контрольних групах, і було показано, що він добре переноситься, з хорошою фармакокінетикою і лише м'якими побічними ефектами.Іншим з'єднанням, ще в експериментальній фазі, який, здається, дає багатообіцяючі відповіді, є EVP-6124 . У клінічній фазі він спочатку був протестований на 48 учасників, які отримали легку до помірну хворобу Альцгеймера. Ці пацієнти лікувалися протягом 30 днів за допомогою EVP-6124 у поєднанні з класичним інгібітором ацетилхолінестерази. Отримані результати вказували на те, що побічні ефекти не були серйозними, а також спостерігалися деякі покращення в рівні уваги, вербальної плавності та виконавчих функцій (для виконавчих функцій s '™ - сукупність необхідних процесів виконувати конкретні завдання, такі як робоча пам'ять, вирішення проблем, дизайн і багато іншого).
Анти-β-амілоїдні антитіла
Анти-β-амілоїдні моноклональні антитіла використовують, шляхом пасивної імунізації, в спробі знизити рівні бета-амілоїду. Серед цих моноклональних антитіл, як і раніше в експериментальній фазі, можна знайти бапинеузумаб, наприклад. Були проведені фази 2 (або терапевтично-дослідні), де починає досліджуватися терапевтична активність потенційного лікарського засобу, тобто його здатність виробляти бажані лікувальні ефекти на організм людини. Було відмічено, що в одному дослідженні bapineuzumab призводив до зниження β-амілоїдного білка. На жаль, в інших клінічних дослідженнях не спостерігалося відмінностей у когнітивних здібностях між групою, що отримувала потенційний препарат, і групою плацебо. Що стосується побічних ефектів, що спостерігалися в обох дослідженнях, 10% осіб, які брали участь у дослідженні, показали вазогенний набряк мозку, ймовірно, пов'язаний з найбільшою дозою препарату. Крім того, після лікування бапінеузумабом у пацієнтів з хворобою Альцгеймера спостерігалося значне зниження рівнів тау білка.
Інше моноклональне антитіло, яке використовує β-амілоїд в якості мішені, являє собою соланезумаб . На відміну від бапінеузумаба, який націлює на амілоїдні бляшки, соланезумаб здатний розпізнати деякі варіанти β-амілоїдного білка (β-амілоїд 13-28), які не розпізнаються соланезумабом. Крім того, ще однією дуже важливою відмінністю є здатність соланезумаба зв'язуватися з розчинним β-амілоїдом, який нещодавно виявився шкідливим навіть перед утворенням бляшок. Недавні дослідження показують, що соланезумаб знижує накопичення β-амілоїду на рівні невритних бляшок. Що стосується побічних ефектів, які, як здається, пов'язані з введенням соланезумаба, до теперішнього часу були виявлені незначні озноби, нудота, блювання, головний біль, біль у спині та кашель.
Інгібітори secret-секретази
,Перш за все, давайте коротко підсумуємо, з чого роблять старечі бляшки. Основний білковий компонент старечих бляшок утворюється β-амілоїдом (як описано в попередніх розділах). β-амілоїд (Αβ) походить від ферментативної деградації АРР (амілоїдний прекурсорний білок), трансмембранний білок, що експресується повсюдно в нервових клітинах. Метаболічна деградація АРР може здійснюватися двома шляхами: шлях, визначений як амілоїдогенний β-секретазою, який розщеплює АРР на два фрагменти, з яких один розчинний N-кінцевий і один С-кінцевий трансмембран, який згодом розкладається γ-секретазою з подальшим утворенням β-амілоїду. Деградація АРР також може слідувати шляху, який називається неамілоїдогенним, який буде розглянуто пізніше.
Серед інгібіторів γ-секретази, які в даний час перебувають у клінічних випробуваннях, є бегестаз, препарат, здатний селективно інгібувати розщеплення білка АБП, що призводить до зниження утворення Аβ. У дослідженнях, проведених на трансгенних моделях на тваринах, які надекспресували АРР, пероральне лікування з беагестазом викликало зниження рівня головного мозку, плазми і спинномозкової рідини. Мало того, що на когнітивному рівні спостерігалося також дозозалежне інвертування дефіцитів контекстної пам'яті (тобто здатність запам'ятовувати джерело та обставини конкретної події).
