Спільність і визначення

Epigenetics має справу з вивченням всіх цих спадкових модифікацій, які призводять до варіацій в експресії генів без зміни послідовності ДНК, таким чином, не викликаючи змін у послідовності нуклеотидів, які її складають.

Іншими словами, епігенетика може бути визначена як дослідження тих варіацій експресії наших генів, які не викликані реальними генетичними мутаціями, але які можуть бути передані.

З іншого боку, використовуючи більш технічну мову, можна сказати, що епігенетика вивчає всі ті модифікації і всі ті зміни, які здатні змінювати фенотип індивідуума, не змінюючи при цьому генотипу.

Заслуга, що придумала термін "епігенетика", приписується біологу Конраду Галу Ваддінгтону, який у 1942 році визначив його як "галузь біології, яка вивчає причинно-наслідкові взаємодії між генами та їх продуктом, і встановлює фенотип ».

Роз'яснюючи в цих термінах, епігенетика може здаватися досить складною; щоб краще зрозуміти концепцію, може бути корисним відкрити невелику дужку про те, як робиться ДНК, і про те, як відбувається транскрипція генів, що містяться в ній.

ДНК і генна транскрипція

ДНК міститься всередині клітинного ядра. Він має структуру подвійної спіралі і складається з повторюваних ланок, званих нуклеотидами.

Більшість ДНК, що міститься в наших клітинах, організована в окремі субодиниці, які називаються нуклеосомами .

Нуклеосоми складаються з центральної частини (званої ядром), складеної з білків, які називаються гістонами, навколо яких обертається ДНК.

Набір ДНК і гістонів утворює так званий хроматин .

Транскрипція генів, що містяться в ДНК, залежить саме від упаковки останніх в нуклеосомах. Насправді, процес транскрипції генів регулюється факторами транскрипції, зокрема білками, які зв'язуються з певними регуляторними послідовностями, присутніми в ДНК, і які здатні активувати або пригнічувати - залежно від конкретних генів.

Таким чином, ДНК з низьким рівнем упаковки дозволить транскрипційним факторам отримати доступ до регуляторних послідовностей. І навпаки, ДНК з високим рівнем упаковки не дозволить їм отримати доступ.

Рівень упаковки визначається самими гістонами та модифікаціями, які можуть бути зроблені в їх хімічній структурі.

Більш докладно, ацетилювання гістонів (тобто додавання ацетильной групи на певних ділянках на амінокислоти, що входять до складу цих білків) змушує хроматин припустити "більш розслаблену" конформацію, що дозволяє вводити фактори транскрипції., потім транскрипцію гена. З іншого боку, деацетилювання видаляє ацетильние групи, змушуючи хроматин згущуватися і таким чином блокуючи транскрипцію генів.

Епігенетичні сигнали

У світлі того, що було сказано до сих пір, ми можемо стверджувати, що якщо епігенетика вивчає зміни, здатні змінити фенотип, але не генотип індивідуума, епігенетичним сигналом є така модифікація, здатна змінювати експресію конкретного гена, без зміни нуклеотидної послідовності.

Отже, можна стверджувати, що ацетилювання гістонів, про які ми говорили у попередньому абзаці, можна розглядати як епігенетичний сигнал; іншими словами, це епігенетична модифікація, здатна впливати на активність гена (який може бути транскрибований чи ні) без зміни його структури.

Іншим типом епігенетичної модифікації є реакція метилювання як ДНК, так і самих гістонів.

Наприклад, метилювання (тобто додавання метильної групи) ДНК на промоторній ділянці знижує транскрипцію генів, активація яких регулюється саме цим самим промоторним сайтом. Фактично, промоторний сайт являє собою специфічну послідовність ДНК, розташовану вище за течією генів, завдання якої полягає в тому, щоб дозволити ініціацію транскрипції того ж. Таким чином, додавання метильної групи на цьому місці викликає різновид об'єму, що перешкоджає транскрипції генів.

Тим не менш, іншими прикладами епігенетичних модифікацій, відомих в даний час, є фосфорилювання і убиквитинирование .

Всі ці процеси, що включають ДНК і гістонові білки (але не тільки) регулюються іншими білками, які синтезуються після транскрипції інших генів, активність яких, у свою чергу, може бути змінена.

Проте, найцікавішою особливістю епігенетичної модифікації є те, що вона може мати місце у відповідь на зовнішні екологічні подразники, що стосуються, саме, навколишнього середовища, що оточує нас, нашого способу життя (включаючи харчування) і нашого стан здоров'я.

У певному сенсі епігенетичну модифікацію можна розуміти як адаптивну зміну, яку здійснюють клітини.

Ці зміни можуть бути фізіологічними, як це відбувається у випадку нейронів, які приймають епігенетичні механізми навчання і пам'яті, але також можуть бути патологічними, як це відбувається, наприклад, у випадку психічних розладів або пухлин.

Іншими важливими особливостями епігенетичних модифікацій є зворотність і успадкування . Фактично, ці модифікації можуть передаватися з однієї клітини в іншу, хоча вони все ще можуть піддаватися подальшим змінам з часом, завжди у відповідь на зовнішні подразники.

Нарешті, епігенетичні модифікації можуть відбуватися на різних стадіях життя і не тільки на ембріональному рівні (коли клітини диференціюються), як вони колись вважали, але і коли організм вже розвинений.

Терапевтичні аспекти

Відкриття епігенетіки і епігенетичних модифікацій може бути широко використано в терапевтичному полі для потенційного лікування різних типів патологій, у тому числі пухлинного типу (пухлини).

Насправді, як згадувалося, епігенетичні модифікації також можуть мати патологічний характер; тому в цих випадках вони можуть бути визначені як реальні аномалії.

Потім дослідники висунули гіпотезу, що якщо на ці зміни можуть впливати зовнішні подразники і можуть проявлятися і змінюватися протягом усього життя організму, то можна втрутитися в них за допомогою специфічних молекул з наміром повідомити про ситуацію в умовах нормальності. Це те, що не може бути зроблено (принаймні ще не), коли причиною захворювання є справжня генетична мутація.

Для кращого розуміння цієї концепції ми можемо взяти за приклад використання, яке дослідники зробили про знання епігенетики в області протипухлинної терапії.

Епігенетика і пухлини

Як відомо, неопластичні патології походять від генетичних мутацій, які призводять до утворення злоякісних клітин, які швидко розмножуються і дають початок захворюванню.

Проте ми бачили, що - з урахуванням тих самих генетичних мутацій - одна і та ж пухлина може розвиватися по-різному і в різних формах від однієї особи до іншої (наприклад, у людини може розвиватися блискуча форма, а в іншій - форма хронічні захворювання). Дослідники вважають, що цей інший спосіб прояву патології регулюється саме явищами, які лежать в основі епігенетики.

Зокрема, було виявлено, що у багатьох пухлинних формах епігенетичні механізми, що призводять до початку захворювання, базуються саме на метилюванні та ацетилюванні ДНК і гістонів (див. Параграф «Епігенетичні сигнали»).

Отже, дослідження в цій галузі призвели до синтезу молекул, які ще випробовуються, які здатні діяти на рівні цих епігенетичних механізмів і здійснювати певний контроль над ними.

Звичайно, не діючи безпосередньо на ДНК - таким чином, не діючи на генетичну мутацію, що викликає саму пухлину - ці потенційні препарати не є резолютивними, але можуть уповільнити або зупинити прогресування пухлинної патології і в той же час дозволити зменшити дози вводять хіміотерапію раку, значно покращуючи якість життя пацієнта, а також продовжуючи тривалість життя.

Однак механізми епігенетики не тільки залучені в розвиток ракових патологій, але й знання, отримані на ньому, можуть забезпечити нові і корисні сигнали для синтезу більш ефективних і специфічних препаратів для лікування захворювань, для яких досі немає цільової терапії.